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ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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AB126がモデルマウスで炎症抑制効果
・ALS NEWS TODAYの9月12日付記事からです

▽Aruna Bio社のALS治療薬候補であるAB126がALSモデルマウスの脊髄での炎症を抑制し、生存期間延長効果を示しました

▽AB126はエクソソームから作成された治療薬です。エクソソームはあらゆる細胞から放出されうるタンパク質など細胞間コミュニケーションに重要な物質を含んだ小胞であり、治療法として注目されていましたが、大変は神経細胞への影響とは無関係でした

▽AB126は神経幹細胞から抽出されたエクソソームであり、血液脳関門を透過し、運動野などに蓄積することが確認されています

▽抗炎症作用により神経細胞を保護し、生存期間を延長することが期待されます。SOD1変異ALSモデルマウスでの実験では生存期間延長効果が確認されました

▽今後は臨床試験への進展が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/news/aruna-bios-ab126-eased-inflammation-in-als-mouse-model/
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Bryostatin-1はALS細胞モデルにおいて保護的作用
・ALS NEWS TODAYの9月13日付記事からです

▽synaptogenix社のALS治療薬候補であるbryostatin-1は基礎実験において神経細胞の生存期間延長効果を示唆する結果が得られました

▽byryostatin-1はPKC-epsilon活性化剤であり、一部のALS患者の運動野で減少していることが報告されているタンパク質を活性化する作用を有しています。この作用により神経保護作用が期待されています

▽PKC-epsilonの活性低下はSOD1変異ALSにおいて確認されており、bryostatin-1はSOD1変異細胞モデルにおいて生存期間の延長効果をもたらしました

▽今後臨床試験での有効性の検証が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/news/lab-model-of-als-bryostatin-1-boosts-cell-survival/
CVN293の第1相試験で投薬開始
・ALS NEWS TODAYの9月25日付記事からです

▽健常者を対象としたCVN293の第1相試験において投薬が開始されました。

▽CVN293はCerevance社のALS治療薬候補であり、ミクログリアのカリウムイオンチャネルであるKCNK13を特異的に阻害しミクログリアからの炎症性シグナル放出を阻害し、炎症反応を抑制することにより治療的効果が期待されています

▽KCNK13はミクログリアに特異的に発現するため、マクロファージなどほかの免疫系細胞などへの影響が乏しく、正常な免疫応答を阻害しないことが期待されます

▽試験は64名の健常者が対象となり、安全性などが検証される予定です

引用元
https://alsnewstoday.com/news/dosing-healthy-adults-begins-phase-1-cvn293-trial/
CNM-Au8による長期的生存期間延長効果
・ALS NEWS TODAYの9月28日付記事からです

▽HEALEY ALSプラットフォームによる最大約2.5年までの延長試験においてCNM-Au8が死亡リスク減少効果を有する可能性を示唆する結果が報告されました

▽最初6カ月間をプラセボ投与された群と比較して、この期間で49%程度死亡リスクを減少させる可能性があるとのことです

▽CNM-Au9は経口投与可能な金ナノクリスタル懸濁液であり、神経細胞におけるエネルギー産生を補助し、細胞性ストレスから神経細胞を保護することにより治療的効果を発揮することが期待されています

▽試験の主要評価項目は達成されませんでしたが、延長試験の結果は、症状悪化を74%抑制し、死亡リスクについては49%抑制する可能性があることを示唆する結果でした。

▽別の試験でのプラセボ群と比較した場合でも死亡リスクを59%減少させることを示唆する結果でした

▽安全性は良好であったとのことです。

引用元
https://alsnewstoday.com/news/long-term-survival-benefit-seen-cnm-au8-healey-als-analyses-trial/
補中益気湯とリルゾール併用によるTDP-43毒性の緩和

▽研究者らは補中益気湯とリルゾールがTDP-43タンパク症細胞モデルに与える影響を検証しました

▽リポポリサッカライド投与の6時間前に補中益気湯とリルゾールで処理された細胞について、興奮性や細胞死関連タンパク質の発現などが調べられました

▽その結果、投与群において、細胞死が抑制され、TDP-43凝集体形成が減少していることがわかりました

▽また自食経路に関連したタンパク質の発現量が増加していることがわかりました。以上の結果は補中益気湯とリルゾールがTDP-43タンパク症の病態に治療的である可能性を示唆するものであり臨床試験での検証が期待されいます

(この研究は韓国、Korea Institute of Oriental MedicineのYangにより報告され、2023年9月11日付のChin J Integr Med誌に掲載されました)
Ravulizumabの第3相試験
▽補体C5の阻害剤であるravulizumabのALSに対する第3相試験が行われました

▽試験はプラセボ対照で行われ42週間で有効性、安全性が評価されました。ravulizumabは8週間に1回静脈投与されました

▽主要評価項目は50週時点でのALSFRS-R得点のベースラインからの変化量でした。

▽中間解析の結果、主要評価項目が達成しうる可能性が乏しいとの判断が下され、試験は早期終了となりました。安全性は良好でした

(この研究はカナダ、McGill UniversityのGengeらにより報告され、2023年9月11日付のJAMA Neurol誌に掲載されました)
臍帯血間葉系幹細胞条件培地はモデルマウスで神経炎症を抑制する
▽ALSにおいては神経炎症が病態の中心的役割を果たしていると考えられています

▽今回、研究者らは臍帯血間葉系幹細胞条件培地のモデルマウスに対する治療的効果を検証しました

▽臍帯血間葉系幹細胞を培養した条件培地をSOD1変異ALSモデルマウスに投与したところ、生存期間の延長効果がみられました

▽さらにミクログリアとアストロサイトの活性化が抑制され、炎症促進性サイトカイン放出などが抑制されました

▽以上の結果は条件培地がグリア活性化を抑制し、神経炎症を抑制することによりALSの病態に対して治療的効果を発揮する可能性を示唆するものです。

(この研究は中国、Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical CollegeのTangらにより報告され、2023年10月1日付のBrain Res Bull誌に掲載されました)
MHC I過剰発現による神経保護作用
▽ALSの病態においてはアストロサイトが神経細胞におけるMHC-I発現を阻害し、神経細胞死につながることが報告されています

▽今回、研究者らはMHC-I発現を促進させる炎症促進性サイトカインであるIFN β投与がモデルマウスに与える影響を検証しました

▽発症前からのモデルマウスへのIFN β投与により、MHC-I発現が増加し、神経細胞の生存期間の延長効果がみられることがわかりました

▽また、アストロサイトによるAMPA受容体発現亢進や興奮性入力の減少によりシナプス保持効果もみられました。

▽以上の結果はIFN β投与によるMHC-I過剰発現が神経保護作用を有する可能性を示唆するものです

(この研究は、ブラジル、Institute of Biology-University of CampinasのTomiyamaらにより報告され、2023年8月30日付のFront Cell Neurosci誌に掲載されました)
モデル動物でのTDP-43毒性はSF2/SRSF1ノックダウンにより改善する
▽TDP-43タンパク質の細胞質内封入体形成はALSなどの神経変性疾患における神経細胞とグリア細胞の両方にみられます

▽疾患の進行には神経細胞、ミクログリア、アストロサイトなど様々なタイプの細胞間の相互作用が関与していると考えられています

▽今回、研究者らはグリア細胞特異的にTDP-43過剰発現させ、その影響をショウジョウバエモデルで調べました

▽TDP-43タンパク質を神経周囲グリアおよびアストロサイトに過剰発現させると、TDP-43病理が最も強く現れました

▽この機序を明らかにするため、細胞特異的な核内RNAシークエンシングを行い、病的なTDP-43による遺伝子発現の変化を調べました

▽その結果、SF2/SRSF1濃度がアストロサイドなどで減少していることがわかりました

▽アストロサイトないし神経周囲グリアにおいてSF2/SRSF1をノックダウンするとTDP-43病理が改善しました

▽以上の結果はグリア細胞におけるTDP-43病理がSF2/SRSF1ノックダウンで緩和することを示唆しており、今後の治療法開発の手掛かりとなる可能性があります

(この研究はアメリカ、Stony Brook UniversityのKruppらにより報告され、2023年9月25日付のPLoS Genet誌に掲載されました)
人工microRNAによるジペプチド繰り返しタンパク質毒性の緩和
▽C9orf72遺伝子変異ALSにおいては6塩基繰り返し配列の過剰伸長により生じるRNAやジペプチド繰り返し配列タンパク質が神経細胞死をもたらすと考えられています。

▽研究者らはC9orf72遺伝子からの転写を阻害することにより治療的効果がみられるかどうかを検証しました

▽C9orf72遺伝子発現を阻害するように人工的に作成したmicroRNAをアデノ随伴ウイルスベクターによりモデルマウスに投与しました

▽その結果、mRNAの発現が抑制され、有害なジペプチド繰り返しタンパク質の発現も抑制されました。今後実用化が期待されます

(この研究はアメリカ、University of Massachusetts Chan Medical SchoolのGabreraらにより報告され、2023年9月26日付のGene Ther誌に掲載されました)
折り畳み異常SOD1タンパク質の選択的除去はモデルマウスの病態を改善する
▽SOD1変異ALSにおいては折り畳み異常SOD1タンパク質の凝集体が神経細胞死をもたらすと考えられています

▽今回、研究者らは折り畳み異常SOD1タンパク質を選択的に除去する方法を開発し、治療的効果を検証しました

▽シャペロンによるタンパク質分解経路に基づき、CT4とよばれるペプチドが開発されました。CT4は折り畳み異常タンパク質を特異的に認識して結合し、分解経路に誘導します

▽ヒトHEK細胞にCT4を含むプラスミドを注入したところ、折り畳み異常SOD1タンパク質が除去されました。

▽変異SOD1タンパク質を発現する神経細胞モデルにおいてCT4ペプチドを投与するとSOD1タンパク質の減少が観察されました。SOD1変異ALSモデルマウスにCT4を投与すると、発症遅延効果と生存期間の延長効果がみられました

▽以上の結果はCT4がSOD1変異ALSに対して治療的に有望な可能性を示唆するものです

(この研究はカナダ、University of ManitobaのGuanらにより報告され、2023年9月26日付のCell Mol Life Sci誌に掲載されました)
ObatoclaxのFUS変異ALS細胞モデルにおける自食作用促進効果
▽ALSの病態においてはタンパク質の恒常性維持機構の障害が報告されています

▽タンパク質の恒常性を回復させ、神経細胞を保護するための1つの戦略は自食作用を抑制しないことです

▽BECN1は自食作用の中心的な制御因子ですが、BH3ドメインを介してBCL2によって抑制されています

▽今回、研究者らはFUS変異ALS患者由来iPS細胞モデルを用いて、BECN1とBCL2の相互作用を阻害し、自食作用を賦活する低分子であるobtoclaxを同定しました

▽obtoclaxは細胞モデルにおいて、細胞質のFUS濃度を減少させ、神経変性を抑制しました。

▽以上の結果はobtoclaxがFUS変異ALSに対して治療的に作用する可能性を示唆するものです

(この研究は、ドイツ、Technische Universität DresdenのCastillo Bautistaらにより報告され、2023年9月11日付のCells誌に掲載されました)
宮古ビデンス・ピローサの抗炎症効果
▽活性化アストロサイトとミクログリアに起因する神経炎症はALSの病態と考えられています。

▽今回研究者らは宮古ビデンス・ピローザ抽出物(MBP)のALSモデルマウスへの効果を検証しました

▽SOD1変異ALSモデルマウスに対してMBPを投与すると、ミクログリア/マクロファージの活性化マーカーや炎症促進性サイトカインの発現抑制効果がみられました

▽このことは、BV-2で活性化したミクログリアの細胞モデルにおいても観察されました

▽以上の結果は、MBPによる抗炎症効果がALSの病態において治療的である可能性を示唆するものです

(この研究は、日本大学のTsurutaらにより報告され、2023年9月5日付のInt J Mol Sci誌に掲載されました)
ALSモデルマウスに対する神経細胞由来栄養因子
▽アデノ随伴ウイルスベクターによる栄養因子の注入はALSに対する治療法の候補となっています

▽今回、研究者らは神経細胞由来栄養因子(NDNF)をAAVにより過剰発現させ、モデルマウスの病態を顕著に改善させることに成功しました

▽SOD1変異ALSモデルマウスに対して血液脳関門透過性の高いAAV変異体を用いてNDNFを注入しました。

▽その結果、様々なステージのモデルマウスにおいて運動機能の改善効果、体重減少の緩和効果などがみられました

▽進行期におけるモデルマウスにおいても治療的効果が観察されました。NDNF注入は脊髄運動神経細胞の生存を延長し、異常タンパク質の凝集を減少させました

▽以上の結果は、NDNFがALSの病態に対して治療的に作用する可能性を示唆するものです

(この研究は中国、hinese Academy of SciencesのChengらにより報告され2023年9月27日付のMol Ther誌に掲載されました)
モデルマウスで運動神経移植により筋力増強
・ALS NEWS TODAYの8月29日付記事からです

▽University College Londonの研究者は健康な運動神経細胞を移植し、筋力の改善が得られるかどうかをモデルマウスで検証しました

▽研究者らは運動神経細胞をターゲットとする筋肉のすぐ近くに移植しました。この方法だと運動神経細胞は脊髄からのシグナルを受けることができません。
そのため、光遺伝学の技術を用いて、光刺激で移植した運動神経細胞が発火するようにしました。

▽これらの運動神経細胞を光でコントロールするためのインプラント可能なデバイスも開発されました。

▽SOD1変異ALSモデルマウスに運動神経細胞を移植したところその95%が免疫応答により死滅しました。そこで免疫抑制剤であるタクロリムスを投与したところ運動神経細胞は死滅しませんでしたが、その毒性のために神経細胞は筋肉と接合することはありませんでした。

▽続いてH57-597と呼ばれるT細胞の活性を抑制する薬剤を使用したところ、運動神経細胞は生存し、筋肉とも接合しました。

▽光刺激によりモデルマウスの筋肉の運動を引き起こすこともできました。刺激開始当初は筋力はとても小さいものでしたが、刺激を繰り返すうちに神経と筋肉の接合が強化し、筋力も13倍まで大きくなりました

▽この方法により筋萎縮を防ぐことが期待されます。今後はヒトへの適応に向けた研究が進められる予定です

引用元
https://alsnewstoday.com/news/als-research-transplant-motor-neurons-shows-potential-mice/
FDAがAKV9の最初のヒトに対する臨床試験開始を承認
・ALS NEWS TODAYの8月28日付記事からです

▽Akava Therapeutics社のALS治療薬候補であるAKV9が臨床試験の開始についてFDAから承認を受けました

▽ALSにおいては有害なタンパク質が凝集体を形成することがしられており、同時にミトコンドリアと小胞体の機能障害が生じることがわかっています

▽AKV9は複合的なメカニズムによりタンパク質の凝集を阻害し上位運動神経細胞に対して治療的な効果が期待されている薬剤です

▽同時に運動神経細胞のミトコンドリアと小胞体の統合性を改善し、機能を改善させることがALS動物モデルで確認されています。AKV9が経口投与可能な薬剤です。

▽今後臨床試験での有効性の検証が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/news/phase-1-clinical-trial-experimental-als-therapy-akv9-soon-launch/
BL-001の安全性を確認

・ALS NEWS TODAYの8月24日付記事からです

▽腸管をターゲットとした治療法であるBL-001の健常者での第1相試験において、安全性が報告されました

▽この結果を受けてBloom社は第2相試験の実施を予定しています。

▽BL-001はヒトの腸管に存在する2種類のバクテリアを含有する製剤です。前臨床試験ではBL-001は酸化的ストレスを緩和し、細胞変性を減少させ、生存期間を延長させる効果が確認されています。

▽第1相試験では健常者32名が対象となり安全性が検証されました。その結果安全性は良好で、重大な有害事象はみられませんでした

▽今後第2相試験への進展が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/news/als-trial-gut-microbes-therapy-bl-001-healthy-volunteers/
COYA 302の第2相試験
・ALS NEWS TODAYの8月10日付記事からです

▽COYA社は同社のALS治療薬候補であるCOYA 302の臨床試験についてFDAと協議予定です

▽COYA 302はインターロイキン-2とCTLA4-Igと呼ばれる融合タンパク質を混合した薬剤です

▽これまでに行われた小規模試験では、4名の患者が48週間COYA 302を投与されました。その結果、COYA 302が病態進行を遅延させることを示唆する結果が得られました

▽参加者は治療前はALSFRS-Rで月平均1.1点の減少がみられましたが、試験開始後は48週間で平均1.5点の変化しかみられませんでした

▽重大な副作用はありませんでした。今後さらに大規模な臨床試験の開始が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/news/coya-meet-fda-about-phase-2-trial-coya-302-als/
インテグリンをターゲットとするALS治療
・ALS NEWS TODAYの8月2日付記事からです

▽ALS患者やモデルマウスにおいては運動神経細胞の近くの免疫細胞のいてalpha-5-integrinというタンパク質が高濃度で検出されることが報告されています

▽alpha-5-integrinをノックアウトすると病態進行の遅延効果がみられます。

▽ALSでは運動神経細胞がミクログリアなどの細胞に貪食されます。このミクログリアからはalpha-5-integrinが高頻度に観察されます

▽このintegrinを含むミクログリアからは高濃度の炎症性タンパク質が検出されました。モデルマウスに対してalpha-5-integrinに対する抗体を投与したところ、運動機能の改善効果が観察されました。

▽またすでに承認されている別の疾患のための薬剤にもintegrinをターゲットにするものがあるとのことです。

▽今後これら薬剤の有効性が検証されることが期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/news/als-therapy-target-integrin-that-spurs-immune-cells-to-eat-neurons/
早期の非侵襲的人工換気導入の有益性
・ALS NEWS TODAYの8月4日付記事からです

▽スペインでの小規模試験の結果によると早期からの非侵襲的人工換気導入は生存期間に有益な可能性があることがわかりました

▽非侵襲的人工換気は導入当初は夜間のみ装着し、酸素投与と呼吸の補助を行うものです。この装置はALSの生存期間延長に有益であることが報告されていましたが、導入の時期はよくわかっていませんでした。

▽この臨床試験ではFVCが75%を切ったばかりのALS患者42名がエントリーし、すぐに非侵襲的人工換気を導入した群と、努力性肺活量が50%を切った段階で非侵襲的人工換気を導入した群とに無作為割付されました

▽その後16から18.5カ月経過観察されたところ、早期から非侵襲的人工換気を導入した群では統計的有意差はありませんでしたが、生存期間の中央値が約6か月長い結果となりました。

▽確定的な結果ではないものの、非侵襲的人工換気の早期導入は有益な可能性があることを示唆する結果でした。

引用元
https://alsnewstoday.com/news/earlier-noninvasive-ventilation-survival-benefits-als/
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