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ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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Eledon社のTegoprubartが第2相試験で有望な結果
・ALS NEWS TODAYの6月2日付記事からです

▽Eledon Pharmacetutical社のALS治療薬候補であるtegoprubartの第2a相試験の予備的な結果が報告されました。この試験では炎症性バイオマーカーの変化と、抗体医薬品であるtegoprubartの標的対象が減少するかどうかが検証されました。

▽tegoprubartはCD40リガンド(CD40L)を標的とする抗体です。CD40Lが免疫細胞上の受容体であるCD40に結合すると、炎症反応が促進することが知られています。ALS患者yの56%において免疫細胞間のCD40-CD40Lシグナル経路が亢進していることが報告されており、血中CD40L濃度がALSの進行速度と関連することが報告されています

▽tegoprubartはT細胞が炎症促進状態から、免疫反応を抑制する状態への移行を促進し、神経炎症を抑制することで治療的効果を発揮することが期待されています。基礎実験ではtegoprubartは神経細胞死を抑制し、ALS動物モデルの発症を遅延させ、病態進行を抑制することが示されています

▽第1相試験では安全性が確認されました。今回の第2a相試験では、54名のALS患者が対象となり、4つの異なる用量での安全性や忍容性、薬物動態などが評価されました。参加者は隔週で6回の静脈内投与を12週間にわたって受けました

▽今回報告された結果では、tegoprubartは全ての用量で概ね安全であり、重篤な副作用はありませんでした。

▽tegoprubartの高用量(4および8mg/kg)投与では、T細胞およびB細胞の機能バイオマーカーであるCD40LおよびCXCL13の濃度が有意に低下し標的への作用が確認されました。 投薬開始前の患者では、32種類の炎症性バイオマーカーに異常がみられましたが、治療により、TNFα、MCP1、EN-RAGE、CRPなど、最大で23のバイオマーカーの濃度が用量依存的に有意に減少しました。

▽高用量投与群の反応者では、対照群に比べ31.3%疾患進行が遅い結果が得られました。今後有効性に関する検証が期待されます。

引用元
https://alsnewstoday.com/news/markers-als-disease-progression-shown-reduced-tegoprubart-trial/


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AMX0035がカナダで承認

・ALS NEWS TODAYの6月13日付記事からです


▽Albrioza(AMX0035の商品名)がカナダ保健省から条件付き承認をされました。今後6週間以内にカナダでの発売開始が期待されています。

▽この承認はALS患者137名を対象とした第2相CENTAUR試験の結果によるものであり、条件付きとなっています。その条件の一つが、ALS患者約600人を対象にAlbriozaの安全性と有効性を検証している第3相試験のデータ提供です。この試験はまもなく患者募集開始予定であり、結果は2024年に出る予定です。 また、その他の計画中または進行中の試験も、今回の条件付き承認の一部となっています。

▽Albriozaは、アメリカで承認申請中であり、9月に決定予定です。FDAの諮問委員会は最近、この薬が有効であることを証明する十分な証拠がまだないとして、承認勧告を4対6の僅差で否決しました。また、欧州でも承認が検討されています。

引用元
https://alsnewstoday.com/news/amx0035-oral-als-therapy-called-albrioza-approved-canada/

FDAがAMS0035の承認決定を9月に延期
・ALS NEWS TODAYの6月6日付記事からです

▽FDAはAmylyx社のALS治療薬候補であるAMX0035の承認審査を3か月延期することとし、9月29日までに審査されることとなりました

▽この延長はAmylyx社が試験データの追加分析結果を提出したことによるものです。

▽これはFDA諮問委員会において10人の委員のうち6名が第2相試験とその延長試験の結果のみでは有効性を証明する十分な証拠がないとして、反対したことを受けてのことです。試験規模が小さいことやデータの欠損、統計解析などにおいての疑問が委員会において出されました。

▽AMX0035は1日2回の経口ないし経管投与が可能な薬剤であり、既に安全性が確立されている2つの低分子化合物であるタウロソデオキシコール酸とフェニル酪酸ナトリウムの合剤で、ALSの病態に関与するとされる細胞ストレスによるダメージから神経細胞を保護すると考えられています

▽第2相試験(CENTAUR試験)では、ALS患者137名を対象に、AMX0035ないしプラセボを6カ月間投与され。その後、対象者98名のうち90名が延長試験を選択し、さらに約2.5年間、AMX0035が投与されました。

▽その結果、AMX0035はプラセボに比べ、患者の機能低下を有意に遅らせる効果を認め、主要評価項目を達成しました。 また、約3年間の追跡データの初期分析では、AMX0035を継続投与された患者は、最初にプラセボを投与された患者と比較して死亡リスクが43%低いことが示されました。

▽先月発表された追加解析では、AMX0035は、患者が試験期間中プラセボを投与された場合と比較して生存期間中央値を10カ月以上延長することを示唆する結果が得られました。

▽今後予定されているより大規模なPHOENIX第3相試験では、ALS患者600人を対象に、プラセボに対する有効性が確認されることが期待されています。

引用元
https://alsnewstoday.com/news/fda-pushes-decision-amx0035-als-september/
CNM-Au8の有効性

・ALS NEWS TODAYの6月9日付記事からです

▽Clene Nanomedicine社がENCALS年会において報告した内容によると、RESCUE-ALS試験においてCNM-Au8は、治療開始が早かった場合、遅い場合と比較して死亡リスクを64%減少させる可能性を示唆する結果が得られました。小規模試験のためこの差に統計的な有意差はありませんでした。

▽36週間のRESCUE-ALS試験では主要評価項目は達成できませんでしたが、延長試験の結果も含めた解析が公表されました。

▽QOLに関する尺度でもCNM-Au8はプラセボ投与群と比較して84週間の延長試験期間も含めて良好な結果を示しました

▽CNM-Au8は現在進行中のHEALEY-ALSプラットフォームの一部として第3相試験が実施中であり、今年中には結果の大勢が判明する予定とのことです

引用元
https://alsnewstoday.com/news/experimental-als-treatment-cnm-au8-extends-survival-rescue-als/
NU-9が基礎実験で良好な結果
・ALS NEWS TODAYの6月10日付記事からです

▽AKAVA Therapeutics社のALS治療薬候補であるNU-9(AKV9と名称変更)は、ALSモデルマウス由来の上位運動神経細胞の健全性を回復し、この効果は既存の承認薬剤よりも良好であることが報告されました。この結果はScientific Reports誌に報告されました。

▽AKV9は、既承認薬剤と併用することにより、さらに治療効果が増強することも明らかになりました

▽研究者らは上位運動神経細胞を蛍光標識したSOD1変異ALSモデルマウスを作成し、運動野のスライスを培養し、上位運動神経細胞に対する薬物の効果を評価しました。

▽上位運動神経細胞の軸索の長さと分岐などの状態から、上位運動神経細胞の健康状態を評価しました。 その結果、AKV9、リルゾール、ラジカットのいずれの治療法とも上位運動神経細胞の軸索の長さと分岐を増加させましたたが、これらの効果はAKV9でより顕著に見られました。特に、AKV9とリルゾールまたはラジカットを併用することで、どの薬剤を単独で使用した場合よりも、さらに大きな効果が得られました

▽2023年にはAKV9の第1相試験を開始したいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/news/experimental-als-treatment-akv9-nu-9-fares-well-mouse-study/

クローン増殖したCD8 T細胞はALS-4の特徴である
▽ALS-4とよばれるALSのサブタイプは若年発症で進行が遅いことが特徴です。ALS-4患者は30歳代までに運動障害を呈し、50歳代までにほとんどの患者において歩行補助具が必要となります。

▽ALS-4はセナタキシン遺伝子の変異によって引き起こされます。今回、研究者らは、ALS-4の原因となるセナタキシン遺伝子変異を有する変異セナタキシンノックインマウスを用いて、その病態を観察しました

▽その結果、ノックインマウスの中枢神経系と血液中にクローナル増殖をした最終分化型エフェクターメモリーCD8 T細胞が観察され、自己抗原に反応したT細胞の増殖が起きていることがわかりました。

▽ノックインマウスにおける抗原特異的CD8 T細胞の増加は、運動神経変性の進行を反映しており、抗グリオーマ免疫応答と相関していました。

▽ALS-4患者では、クローン増殖した最終分化型エフェクターメモリー CD8T細胞が末梢血中に増加していることがわかりました。

▽以上の結果は、ALS-4の病態における抗原特異的CD8 T細胞応答の関与を示唆しており、病態解明や治療法開発に利用できる可能性があります。

(この研究は、アメリカ、Icahn School of Medicine at Mount SinaiのCampisiらにより報告され、2022年6月22日付のNature誌に掲載されました)
NUP62は異常凝集体の形成とTDP-43の不溶化に寄与する
▽C9orf72遺伝子における6塩基繰り返し配列の過剰伸長は、細胞質TDP-43凝集体を伴う遺伝性ALSの最も頻度の高い病因です。

▽繰り返し配列RNAとジペプチド繰り返しタンパク質の凝集はC9orf72遺伝子変異ALSにおける主要な細胞毒性メカニズムと考えられています。さらにこれらは核細胞質輸送の障害とも関連するといわれています

▽ 核細胞質輸送は、核膜孔複合体(NPC)の透過性バリアを構成するフェニルアラニン-グリシンヌクレオポリン(FG nups)によって制御されています。しかし、TDP-43蛋白症の病態とFG nupsとの関連はよくわかっていませんでした。

▽今回、研究者らは、C9orf72遺伝子変異ALS患者iPS細胞由来神経細胞において、FG nupの1つであるNUP62の核内枯渇と細胞質への異常局在化がTDP-43の異常局在化と関連することを明らかにしました。

▽ジペプチド繰り返しタンパク質の1つであるpoly-GRの蓄積により、細胞質RNA凝集体が形成され、NUP62とTDP-43が動員された結果、NUP62とTDP-43が細胞質で相互作用をし、不溶化が促進されます。

▽C9orf72遺伝子変異ALS患者および孤発性ALS患者においてNUP62とTDP-43の細胞質内封入体はしばしば観察されます。

▽以上の結果は、NUP62の細胞質内における異常局在化がTDP-43蛋白症を促進される要因であることを示唆するものです

(この研究は、アメリカ、University of Pittsburgh School of MedicineのGleixnerらにより報告され、2022年6月13日付のNature Communications誌に掲載されました)
新規シグマ1受容体アゴニストの神経保護作用

▽シグマ1受容体はその変異により様々な神経変性疾患が引き起こされることが報告されています。

▽今回、研究者らは新たな新規合成シグマ1受容体リガンドを用いて、SOD1変異ALSモデルマウスと慢性興奮毒性下における培養神経細胞に対する影響を評価しました

▽その結果、シグマ1受容体アンタゴニストのEST79376はモデルマウスの運動神経神経細胞死を改善することはできませんでした。一方でシグマ1受容体アゴニストのEST79232はin vitroモデルおよびモデルマウスのいずれにおいても運動神経細胞の生存率を有意に増加させ、運動機能についても有益な効果がみられました。

▽以上の結果は、シグマ1受容体アゴニストの運動神経細胞保護作用を示唆するもので、今後の治療的な応用が期待されます。

(この研究は、スペイン、Universitat Autònoma de BarcelonaのGaja-Capdevilaらにより報告され、2022年6月16日付のInt J Mol Sci.誌に掲載されました)
抗てんかん薬がALS線虫モデルで神経保護作用
・ALS NEWS TODAYの6月19日付記事からです

▽これまでに抗てんかん薬であるエトスクシミドがALS線虫モデルの生存期間を延長し、神経保護作用を示すことが報告されています。この神経保護作用は、細胞モデルやラットモデルでも確認されました。 しかし、動物モデルで効果を発揮するためには高用量が必要であり、また、どのような分子経路で作用するのかはよくわかっていません。

▽今回、リバプール大学の研究者らは、より低用量で治療効果が期待できる類似化合物を探索しました。その結果、エトスクシミドの活性代謝物であるMPS( alpha-methyl-alpha-phenylsuccinimide)がALS線虫モデルにおいて低用量で強力な保護作用を発揮することが明らかになりました

▽この保護作用はDAF-16とよばれる遺伝子発現に関連する分子を介して発揮されることがわかりました。MPSの神経保護作用はエトスクシミドの100倍以上とのことです。今後の治療的応用が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/news/antiepilectic-compound-mps-neuroprotective-als-worm-model-als-study/
新規臨床試験情報(Dazucorilant)
・Corcept社のALS治療薬候補であるDazucorilantの第2相試験が開始予定となっています

・Dazucorilantは非ステロイド系のグルココルチコイド受容体調節剤であり、過剰な炎症を抑制することによる治療効果が期待されています。

・198名の患者を対象にプラセボ対照で行われ、24週間で有効性や安全性などが評価される予定です

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05407324
4-ハイドロキシイソロイシンによる治療的効果
▽メチル水銀への曝露はグルタミン酸を介した興奮毒性、カルシウム依存性の神経毒性により、運動神経細胞死、オリゴデンドロサイトの変性、脱髄などのALS類似病態を引き起こすことが知られています。

▽生理活性アミノ酸である4-ハイドロキシイソロイシン(4-HI)はラットにおいてインスリン類似物質として作用し、インスリン感受性を亢進させることが知られています。今回メチル水銀曝露ラットに対する4-HIの神経保護作用が検討されました

▽その結果、モデルラットに対する4-HIの経口投与は、運動異常や組織学的異常を軽減し、これらの作用はIGF-1/GLP-1シグナル経路の活性化によるものであることを示唆する結果が得られました。

▽以上の結果は、4-HIがALSの病態に介して治療的に作用する可能性を示唆するものです

(この研究は、アメリカ、ISF College of PharmacyのShandilyaらにより報告され、2022年6月16日付のMolecules誌に掲載されました)
SBT-272の神経保護作用
・ALS NEWS TODAYの6月21日付記事からです

▽Stealth BioTherapeutics社のALS治療薬候補であるSBT-272はモデルマウスにおける上位運動神経細胞変性を抑制し、TDP-43蛋白症に起因する病態を緩和することが報告されました。これらの効果は承認済のALS治療薬よりも優れていたとのことです。

▽SBT-272は、ミトコンドリアの内膜に存在する脂肪分子であるカルジオリピンに選択的に結合することにより、ミトコンドリア機能を改善するように設計された低分子化合物で、これにより、ミトコンドリア膜の構造を安定化させ、ミトコンドリアの酸化ストレスを軽減し、エネルギー産生を改善することが期待されます。

▽今回はTDP-43蛋白症モデルマウスにおいてSBT-272の作用が評価され、上位運動神経細胞におけるミトコンドリア構造の保持効果や、神経細胞の軸索伸長作用などが確認されました。これらの作用はカナダで承認されているAMX0035などよりも優れていました。

▽現在SBT-272の第1相試験が進行中であり、安全性などが評価されています。

引用元
https://alsnewstoday.com/news/als-mitochondria-therapy-sbt-272-protects-motor-neurons-preclinical-studies/


FDAがTQS-168をorphan drug指定
・ALS NEWS TODAYの6月24日付記事からです

▽FDAはTranquis Therapeutics社のALS治療薬候補であるTQS-168をorphan drug指定しました。この指定により臨床試験における税制上の優遇による開発の促進や、承認後一定期間の販売独占権などが保証されます。

▽ALSの病態には神経炎症が関与していると考えられています。TQS-168は、骨髄系細胞に存在し、エネルギー代謝を調節するPGC-1aというタンパク質を調節するように設計された低分子化合物です。TQS-168は、エネルギー代謝を正常化し、機能不全の骨髄系細胞を再プログラムし、その活性化を低下させ、神経炎症を抑制することにより治療的効果を発揮することが期待されています。

▽モデルマウスでの評価では、TQS-168は炎症性シグナル伝達物質の減少や、生存期間の延長効果などが報告されています

▽昨年健常者を対象とした第1相試験が行われ、安全性が確認されました。現在第2相試験の開始が年内に予定されています。

引用元
https://alsnewstoday.com/news/als-therapy-developer-tranquis-wins-orphan-drug-status-tqs-168/
Tofersenの早期開始が有益な可能性
・ALS NEWS TODAYの6月8日付記事からです

▽Biogen社のSOD1変異ALS治療薬候補であるTofersenの第3相試験と延長試験の結果がEuropean Network to Cure ALS年会にて報告されました。

▽それによると、12か月間の延長試験において、Tofersenの継続投与は、早期投与開始群において有意な進行遅延効果を有することを示唆する結果が得られたとのことです。

▽Tofersenはアンチセンス・オリゴヌクレオチド製剤であり、6か月間のプラセボ対照第3相試験では、髄液中のSOD1タンパク質の減少効果などを認めたものの、主要評価項目は達成できませんでした。

▽6カ月のプラセボ対照期間を終了した患者のうち88%の患者が延長試験にエントリーしました。延長試験の経過も含めた解析の結果、第3相試験開始時点からTofersen投与を開始された患者群は、延長試験に入ってからTofersenを開始した群よりも有意にALSFRS-R得点の減少度が緩徐であり、肺機能や筋力なども良好であることがわかりました

▽現在、ALSを発症していないがNfL値の上昇を示すSOD1変異ALS患者150人を対象に、Tofersenの新たな第3相試験が行われています

引用元
https://alsnewstoday.com/news/als-progression-slows-better-with-earlier-tofersen-start-data-shows/
coronin-1aの過剰発現とALSの病態への関与
▽今回研究者らは、ALS患者および健常対照者の血漿からエクソソームを抽出し、発現量の異なるエクソソームタンパク質を比較検討しました。

▽その結果、エクソソームのcoronin-1aの発現量が、ALS患者において対照群に比べ5.3倍高いことがわかりました。coronin-1aは、ALS患者の血漿やALSモデルマウスの脊髄において、病気の進行とともに増加していました。

▽また、NSC-34細胞でcoronin-1aを過剰発現させたところ、アポトーシスと酸化ストレスが増加し、自食作用の過剰活性化と、オートリソゾームの形成が阻害されました。さらに、coronin-1aはカルシウム依存性リン酸化酵素のカルシニューリンを活性化し、オートファゴソームとライソソームの融合を阻害しました。

▽シクロスポリンAによるカルシニューリン活性化の阻害は、オートリソソームの障害を回復させました。

▽以上の結果は、coronin-1aがALSの病態において重要な役割を果たしている可能性を示唆するものであり、今後の治療法開発のターゲットとなりうる可能性があります

(この研究は中国、Shanghai Jiao Tong University School of MedicineのZhouらにより報告され、2022年6月1日付のFront Med.誌に掲載されました)
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