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ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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病初期のALSに対する超高用量メチルコバラミン
▽今回、発症後1年以内のALS患者に対する超高用量メチルコバラミンの有効性および安全性が第3相試験で検証されました。

▽試験は12週間の観察期間と16週間の無作為化期間で構成され、プラセボ対照二重盲検で行われました。

▽メチルコバラミン(50mg)またはプラセボが週2回、16週間にわたって筋肉内注射されました。主要評価項目はベースラインから16週目までのALSFRS-R総スコアの変化量でした。各群65名ずつで構成されました。

▽16週目のALSFRS-R総得点の最小二乗平均の差は、メチルコバラミン群がプラセボ群より1.97点有意に大きい結果となりました(-2.66点 対 -4.63点)。有害事象の発生率は2群間で同様でした

▽以上の結果は、発症早期における超高用量メチルコバラミン投与がALSの病態進行を遅延させる効果を有することを示唆する結果となります

(この研究は徳島大学のOkiらにより報告され、2022年5月9日付のJAMA Neurology誌に掲載されました)
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Hsp70は液液相分離を促進し、FUS凝集に対するシャペロン機能を有する
▽今回研究者らは、Hsp70が液液相分離を促進し、ストレス顆粒において、ALSの原因蛋白質となりうるFUSをシャペロンし、凝縮したFUSがアミロイド凝集するのを防ぐことを報告しました。

▽Hsp70をノックダウンすると、ストレス顆粒の形成には影響を与えませんでしたが、ストレス顆粒の液相から固相への移行が起こりやすくなることがわかりました。

▽さらにNMR実験から、Hsp70は主にC末端の基質結合ドメインを用いてFUSのlow complexityドメインと相互作用しており、TDP-43との相互作用とは異なるメカニズムで相互作用をしていることがわかりました

▽これらの知見は、Hsp70が様々な膜なし細胞内器官の生理的動態のシャペロンとして広く関与し、蛋白質の病的な凝集を防ぐことに寄与していることを示唆するものです。

(この研究は、中国、Shanghai Jiao Tong UniversityのLiらにより報告され、2022年5月5日付のiScience誌に掲載されました)
モデルマウスのC9orf72遺伝子変異由来の神経病態が経鼻リファンピシンで改善
▽C9orf72遺伝子の6塩基繰り返し配列の過剰伸長に由来するジペプチド繰り返しタンパク質(DPR)は、核内・細胞質内封入体を形成し、神経変性をもたらします。

▽今回研究者らは、6塩基繰り返し配列を約500回繰り返すC9-500マウスを用いて、リファンピシンの効果を検討しました。

▽4.5〜5ヶ月齢のモデルマウスをリファンピシン1ヶ月間経鼻投与し、認知機能と神経病理が評価されました。リファンピシン投与により、ジペプチド繰り返し配列蛋白質やリン酸化TDP-43を含むRNA凝集体や細胞質内凝集体の形成が減少し、さらに、繰り返し配列に由来する非ATG(RAN)翻訳が抑制されることがわかりました。

▽また、海馬のシナプス消失、前頭前野と運動野の神経細胞消失とミクログリア活性化も減弱し、マウスの記憶力が有意に改善しました。

▽この結果は、C9orf72遺伝子変異に関連する神経変性疾患の予防におけるリファンピシン経鼻投与が治療的に有望な可能性を示唆するものです。

(この研究は大阪市立大学のHatanakaらにより報告され、2022年5月6日付のBiomedicines誌に掲載されました)
ILBの第2相試験
▽今回ALS患者を対象としたILBのsingle blindオープンラベル試験が行われました。これまでにILBは健康なボランティアに使用して安全性が証明され、前臨床試験で強力な神経栄養効果を発揮することが示されています。

▽ILBは新規の低分子デキストラン硫酸であり、第2相試験では安全性と忍容性が評価されました。

▽13名のALS患者に週5回のILB皮下注射が行われました。安全性と有効性に関しては毎週評価され、さらに70日間経過観察されました。

▽ILB治療中または治療後に死亡、重篤な有害事象、参加者の脱落はなく、ILBの安全性と忍容性が実証されました。

▽ILBの投与により、神経栄養および筋原性成長因子である血漿肝細胞増殖因子が一過性に上昇しました。ILB注射後、痙縮の減少、運動能力の向上が報告されました。36日目にはALSFRS-Rが平均36.3点から38.8点に、Norris評価尺度も平均70.6点から77.9点に改善しました。これらの治療効果は,最終投与から3~4週間後に減少しました。

▽ALS患者におけるILBの安全性と忍容性が実証されたことから、今後より大規模な臨床試験での有効性の検証が期待されます。

(この研究は、イギリス、Axolotl Consulting LtdのLoganらにより報告され、2022年5月25日付のPLoS One誌に掲載されました)

メラトニンはSIRT1の発現亢進を介してモデルマウスの自食作用を誘発する
▽ALSの発症に自食が重要な役割を担っていることが報告されています。メラトニンは動物実験においてモデルマウスの病態進行を抑制する可能性を示唆する結果が報告されています。

▽今回研究者らはALSモデルマウスにおけるメラトニンの効果を調べました。

▽その結果、メラトニンはALSモデルマウスにおける生存時間の短縮、体重減少、運動機能の減少を用量依存的に回復させることが示されました。

▽ALSモデルマウスでは、SIRT1とBeclin-1の発現および LC3II/LC3I 比が有意に上昇していましたが、メラトニンはSIRT1とBeclin-1の発現亢進およびLC3II/LC3I比の上昇を用量に依存して改善しました。

▽一方、メラトニンは、ALSによるp62の発現低下を用量依存的に有意に回復させました。 さらに、SIRT1発現を阻害すると、Beclin-1、LC3II/LC3I、および p62に対するメラトニンの効果が顕著に減少しました。メラトニンは、SIRT1の活性化を介してALSモデルマウスの自食作用を誘導することがわかりました。

▽以上の結果はメラトニンが自食作用の亢進によりモデルマウスに対して治療的に作用する可能性を示唆するものです

(この研究は、中国 Jiangxi Provincial People's HospitalのShenらにより報告され、2022年5月23日付のMol Neurobiol誌に掲載されました)
自家造血幹細胞移植の第1/2相試験
▽ALS患者に対する自家造血幹細胞移植の安全性などを評価するための第1/2相試験が行われました。

▽この試験では移植後12か月間症状や安全性などが評価されました。評価された患者は8名で、1名は移植4か月後、1名は移植10か月後に死亡、1名は3か月後に気管切開を受けましたが、その後人工呼吸は導入せずに経過しました

▽その他の症例では、すべての機能指標とQOLに治療前後の有意差はありませんでしたが、ALSFRS-Rと坐位%肺活量は移植後に一過性の変化量の減少を認めました。さらに、CD4+ T細胞の減少およびCD8+ T細胞の増加の傾向が認められました。

▽造血幹細胞移植は全体的に良好な忍容性を示しましたが、その後の疾患進行に有意な変化は認められませんでした。今後投与レジメンなどにさらなる工夫を要する可能性があります。

(この研究はイタリア、NEMO Clinical Center MilanoのLunettaらにより報告され、2022年5月21日付のJ Neurol.誌に掲載されました)



PARP抑制はALS線虫モデルにおける軸索変性を抑制する
▽ALSでは、初期段階で軸索変性が観察され、この変性は一般にアポトーシスに先行するため、有望な治療ターゲットとなる可能性があります。

▽今回、研究者らは、軸索再生経路にあるDLK-1について、線虫ALSモデルにおける軸索変性への影響を検討しました。この再生経路において、PARポリメラーゼ(PARP)のPARP-1とPARP-2が、ALS線虫モデルにおける軸索変性の修飾因子であることがわかりました。

▽PARP-1およびPARP-2を遺伝的および薬理学的に阻害すると、軸索変性が抑制され、病態改善効果が観察されました

▽以上の結果は、PARP阻害がALSに対する治療戦略として有望である可能性を示唆するものです

(この研究は、カナダ、Centre de Recherche du Centre Hospitalier de l'Université de Montréal のTossingらにより報告され、2022年5月20日付のHum Mol Genet.誌に掲載されました)
C9orf72遺伝子変異由来ジペプチド繰り返し蛋白質はリボソームを阻害する
▽C9orf72遺伝子変異における6塩基繰り返し配列の過剰伸長部位由来のジペプチド繰り返し蛋白質は細胞毒性を発揮することが知られています。

▽これらジペプチド繰り返し蛋白質のうち、poly-PRとpoly-GRは細胞内の翻訳を抑制しますが、その分子機構は不明でした。

▽今回研究者らは、20回以上繰り返しのpoly-PRとpoly-GRが、ナノモル濃度でリボソームのペプチド転移酵素活性を阻害することを明らかにしました

▽高分解能低温電子顕微鏡(cryo-EM)により、poly-PRとpoly-GRはリボソームのポリペプチドトンネルをブロックし、ペプチド転移反応活性中心部位にまで伸びていることがわかりました。

▽トンネル内に結合するマクロライド系のエリスロマイシンは、poly-PRと競合しペプチド転移反応活性中心の機能を回復させました。

▽以上の結果は、リボソームトンネルにおけるpoly-PRとpoly-GRの翻訳阻害機構を明らかにするものであり、今後の治療法開発のヒントになる可能性があります。

(この研究はアメリカ、UMass Chan Medical SchoolのLovelandらにより報告され、2022年5月19日付のNature Communications誌に掲載されました)
熱ショック蛋白質のGrp78/BiP/HspA5はTDP-43に直接結合しその毒性を緩和する
▽ALSの病態においては蛋白質の折り畳み異常が重要な役割を果たしていると考えられています。

▽折り畳み異常を是正する分子シャペロンは、蛋白質毒性ストレスに対する主要な防御線であり、ALSにおけるシャペロンと凝集蛋白質の関係の理解は病態解明にとって重要です。特に、熱ショック蛋白質Hsp70ファミリーのシャペロンが注目されています。

▽しかし13種類あるヒトのHsp70アイソフォームのうち、どのアイソフォームがALSの病態に重要であるかはよくわかっていませんでした。

▽そこで、研究者らはTDP-43を調節する特定のHsp70を明らかにするため、近位依存性ビオチン化酵素を用いた解析によりTDP-43とHsp70の関係を調べました。

▽その結果、HspA5がTDP-43のRNA結合ドメインに特異的に結合することがわかりました。さらに、TDP-43を発現させたショウジョウバエALSモデルではHspA5の相同体(Hsc70.3)のmRNA濃度が有意に増加していました。同様に、ヒトALS患者の前頭前野の神経細胞でもHspA5の発現が上昇していることがわかりました。

▽ショウジョウバエALSモデルでHspA5を過剰発現させるとTDP-43による毒性が回復しました。以上の結果はHspA5がALSの治療法開発におけるターゲットとなりうる可能性を示唆するものです

(この研究は、アメリカ、University of ArizonaのFrancois-Moutalらにより報告され、2022年5月17日付のScientific Reports誌に掲載されました)
タウロウルソデオキシコール酸/フェニル酪酸の生存期間への効果
▽タウロウルソデオキシコール酸/フェニル酪酸のCENTAUR試験の事後解析により,タウロウルソデオキシコール酸/フェニル酪酸がALS患者において気管切開ないし人工換気導入までの期間ないし初回入院までの期間を延長させるかどうかが検討されました

▽発症から18カ月以内のALS患者を対象に、タウロウルソデオキシコール酸/フェニル酪酸またはプラセボを6カ月間投与する無作為化試験が実施され、その後非盲検延長試験において全症例に30ヶ月間投与されました。最長追跡期間35カ月において、死亡、気管切開、永久人工換気導入、初回入院のいずれかの主要イベントまでの期間が検討されました。

▽その結果、主要イベントのリスクは、最初にタウロウルソデオキシコール酸/フェニル酪酸に無作為に割り付けられた患者(n=87)とプラセボ(n=48、うち71%は延長試験でタウロウルソデオキシコール酸/フェニル酪酸を遅延開始した)で47%有意に低い結果となりました(HR=0.53)。

▽タウロウルソデオキシコール酸/フェニル酪酸の早期導入は有意に生命予後を改善させることができることを示唆する結果となりました

(この研究は、アメリカ、Harvard Medical SchoolのPaganoniらにより報告され、2022年5月16日付のJ Neurol Neurosurg Psychiatry誌に掲載されました)
Crmp1のリン酸化阻害がALSモデルマウスにおいて治療的効果
▽今回研究者らは包括的なリン酸化プロテオーム解析を用いてSOD1変異ALSモデルマウスの病態を評価しました。

▽その結果、Collapsin response mediator protein 1(Crmp1)の522番目のセリン残基が過剰にリン酸化されていることがわかりました

▽モデルマウスにおけるCrmp1のリン酸化およびCrmp1欠損の影響を、S522リン酸化部位を消失させたCrmp1S522A(Ser522→Ala)ノックイン(Crmp1k i /ki )マウスおよびCrmp1ノックアウト(Crmp1 -/- )マウスを用いてそれぞれ検討したところ、Crmp1ノックインSOD1変異モデルマウスはロータロッド試験において転倒までの時間が長く、Crmp1ノックアウトSOD1変異モデルマウスは SOD1変異ALSモデルマウスと比較して転倒までの時間が短くなりました。

▽Crmp1ノックインSOD1変異モデルマウスでは生存期間が延長しましたが、Crmp1 ノックアウトSOD1G93A マウスでは生存期間は延長しませんでした。

▽以上の結果は、Crmp1のリン酸化を変化させることが、SOD1変異ALSの治療戦略として有望な可能性を示唆するものです

(この研究は横浜市立大学のAsanoらにより報告され、2022年5月23日付のeNeuro誌に掲載されました)
SAR443820の第2相試験で投薬開始
・ALS NEWS TODAYの5月10日付記事からです

▽Denali Therapeutics社のALS治療薬効果であるSAR443820の第2相試験で投薬が開始されました。

▽SAR443820はDNL788としても知られており、経口投与可能なRIPK1阻害剤です。RIPK1は過剰活性化がミクログリアの異常活性化に関連していると考えられており、ALS患者の脊髄ではRIPK1活性が有意に上昇していることが報告されています。このことが炎症促進性ミクログリアの過剰な活性化をもたらし、病態悪化をもたらすことが考えられています。

▽健常者を対象とした第1相試験では安全性が確認されました。第2相試験はプラセボ対照で行われ、24週間、SAR443820の有効性や安全性などが評価されます。

▽試験は2025年4月に終了予定で、来年末までには中間解析結果が報告される予定です。

引用元
https://alsnewstoday.com/news-posts/2022/05/10/patient-dosing-starts-phase-2-trial-oral-sar443820-als/
新規臨床試験情報(イストラデフィリン)
・アメリカでの新規臨床試験情報です。

・イストラデフィリンはアデノシン2A受容体遮断薬であり、FDAよりパーキンソン病治療薬として承認されています・

・動物実験では、モデルマウスへのイストラデフィリン投与による病態進行遅延効果などが報告されています。

・40名のALS患者を対象に第1/2相プラセボ対照クロスオーバー試験が行われます。4-6週間で行われ、安全性や肺活量などが評価される予定です。

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05377424
新規臨床試験情報(Triumeq)
・オーストラリアでの新規臨床試験情報です。

・ALSに対するTriumeqの第3相試験が開始予定です

・TriumeqはHIV治療薬であり、dolutegravir 50mg, abacavir 600mg, lamivudine 300mgの合剤です。

・390名を対象にプラセボ対照で、24か月間で有効性や安全性などが評価される予定です

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05193994
新規臨床試験情報(PrimeC)

・アメリカでの新規臨床試験情報です

・NeuroSense Therapeutics社のALS治療薬候補であるPrimeCの第2b相試験が開始予定となっています

・試験は69名のALS患者を対象にプラセボ対照で行われ6か月で安全性などが評価される予定です

・PrimeCはciproflaxacin(抗菌薬)とセレコキシブ(NSAID)の合剤であり、神経炎症を抑制し、RNA制御の障害を緩和することで治療的効果をもたらすことが期待されています

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05357950
新しい治療薬の早期承認に向けた動きとALS協会加入ご検討のお願い
まっしゃーさんから頂いたコメントです。日本最大の当事者団体である日本ALS協会ですが、資金規模はアメリカALS協会の100分の1程度と非常に少ない状況です。臨床試験の推進のため、ご協力をお願いいたします。以下、まっしゃーさんからのコメントを転載させていただきます(しばらく上位の記事になるよう固定させていただきます)

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新しい治療薬の早期承認に向けた動きのご紹介と、ALS協会の会員になっていらっしゃらない方に加入のご検討のお願いです。

協会では現在ALS治療薬候補のロピニロールの条件付早期承認を厚生労働省に求めています。この薬は慶応大学の岡野先生たちが世界で初めて、ALS患者のiPS細胞を使って他疾患の既存薬をテストのうえ見つけたものです。小規模の治験で、1年間の試験期間から、病気の進行を約7か月遅らせる可能性があることがわかったそうです。ロピニロールはすでにパーキンソン病の治療薬として使われていて、ALS患者に対する安全性も確認されたとのことです。協会ではこの研究をアイスバケツチャレンジで集まった寄付で支援してきました。

条件付早期承認制度は、普通の治験で求められている大人数を対象とした有効性と安全性の検証を承認後に再確認することを条件に、少人数を対象とした治験結果に基づき先に承認・保険適用するものです。ロピニロールはラジカットとも併用できるようなので、私たち患者の治療選択肢は広がることになります。この承認を逃して大人数の治験を待っていると、おそらく数年はロピニロールを使えないことになると思います。条件付早期承認はまだALSに適用された実績がなく、ここで前例を作ることができれば、今後有望な治療薬が出てきたときに早期承認に役立つ可能性もあります。岡野先生は早期承認に向けて動いてくださっていて、ALS協会としても密接に連携を図っているところです。

この条件付早期承認を実現させるために、協会としては最大限働きかけを行っていく予定です。そのためにも、患者と家族、支援者が一丸となって要望していることを示すことが大切です。現在のところ、協会会員は3,522人で、患者入会率は16.6%にとどまっています。少しでも多くの方の声を代弁できるように、ALS協会の会員になっていらっしゃらない方は加入をご検討いただければ幸いです。一体となっての要望にどうぞお力をお貸しください。
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