・ALS NEWS TODAYの11月12日付記事からです
▽Tranquis社のALS治療薬候補であるTQS-168は動物モデルでの実験で、SOD1変異ALSモデルマウスの生存期間を延長することがわかりました。Neuroscience 2021 annual meetingで報告されました。
▽血液中の単球やマクロファージなどの免疫系細胞は、ALSなどの病態では、活動性が過剰に亢進しており、神経細胞の損傷に寄与していると考えられています。
▽TQS-168は、骨髄系細胞の活性化を抑制し、正常な機能を回復するように再プログラムすることを目的として設計されました。モデルマウスでは、対照群と比較して6日間の生存期間の延長効果を認めました。
▽現在第1相試験の開始に向けて準備が進んでいます。
引用元
https://alsnewstoday.com/news-posts/2021/11/12/als-therapy-tqs-168-reduces-inflammation-extends-survival-mouse-model/
▽Tranquis社のALS治療薬候補であるTQS-168は動物モデルでの実験で、SOD1変異ALSモデルマウスの生存期間を延長することがわかりました。Neuroscience 2021 annual meetingで報告されました。
▽血液中の単球やマクロファージなどの免疫系細胞は、ALSなどの病態では、活動性が過剰に亢進しており、神経細胞の損傷に寄与していると考えられています。
▽TQS-168は、骨髄系細胞の活性化を抑制し、正常な機能を回復するように再プログラムすることを目的として設計されました。モデルマウスでは、対照群と比較して6日間の生存期間の延長効果を認めました。
▽現在第1相試験の開始に向けて準備が進んでいます。
引用元
https://alsnewstoday.com/news-posts/2021/11/12/als-therapy-tqs-168-reduces-inflammation-extends-survival-mouse-model/
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・スイスでの新規臨床試験情報です。
・Tideglusibの第2相試験が開始予定です。TideglusibはモデルマウスにおいてTDP-43凝集体を減少させることが報告されています。
・98名のALS患者を対象に、プラセボ対照で行われ、14週間で安全性、有効性などが検証される予定です
引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05105958
・Tideglusibの第2相試験が開始予定です。TideglusibはモデルマウスにおいてTDP-43凝集体を減少させることが報告されています。
・98名のALS患者を対象に、プラセボ対照で行われ、14週間で安全性、有効性などが検証される予定です
引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05105958
・ALS NEWS TODAYの11月24日付記事からです
▽AL-S Pharma社のALS治療薬候補であるAP-101の第2相試験で最初の患者がエントリーされました。
▽この臨床試験ではSOD1変異家族性ALS患者および孤発性ALS患者63名のエントリーが予定されています。
▽AP-101はヒトモノクローナル抗体であり、折り畳み異常と凝集体を形成した異常なSOD1蛋白質に選択的に結合し、異常蛋白質を除去することにより治療的効果が期待されています
▽SOD1遺伝子変異に起因するALSは家族性ALSの20％、孤発性ALSの1－2％を占めるといわれています。モデルマウスではAP-101は病態改善効果と生存期間の延長効果が確認されました。
▽AP-101は静注投与されます。2023年中頃には最初の結果が得られることが期待されています
引用元
https://alsnewstoday.com/news-posts/2021/11/24/patient-enrolled-phase-2-trial-experimental-als-therapy-ap-101/
▽AL-S Pharma社のALS治療薬候補であるAP-101の第2相試験で最初の患者がエントリーされました。
▽この臨床試験ではSOD1変異家族性ALS患者および孤発性ALS患者63名のエントリーが予定されています。
▽AP-101はヒトモノクローナル抗体であり、折り畳み異常と凝集体を形成した異常なSOD1蛋白質に選択的に結合し、異常蛋白質を除去することにより治療的効果が期待されています
▽SOD1遺伝子変異に起因するALSは家族性ALSの20％、孤発性ALSの1－2％を占めるといわれています。モデルマウスではAP-101は病態改善効果と生存期間の延長効果が確認されました。
▽AP-101は静注投与されます。2023年中頃には最初の結果が得られることが期待されています
引用元
https://alsnewstoday.com/news-posts/2021/11/24/patient-enrolled-phase-2-trial-experimental-als-therapy-ap-101/
・ALS NEWS TODAYの11月10日付記事からです
▽Amylyx社のALS治療薬候補であるAMX0035の第3相試験において投薬が開始されました。この試験はアメリカとヨーロッパの65の施設で行われています。
▽AMX0035はフェニル酪酸ナトリウムとタウロウルソデオキシコール酸の合剤です。この両分子は、小胞体ストレス応答を抑制したり、ミトコンドリア機能を保持することなどにより治療的効果を発揮することが期待されています。
▽すでに行われた第2相試験では、6か月間でAMX0035はプラセボと比較して、機能低下を有意に抑制し、生存期間を延長するとの結果が得られています。この結果をもって、Amylyx社は現在カナダで承認申請を行っています。FDAは、当初、AMX0035の承認を検討する前に、追加の第3相試験の結果を必要とするとしていました。しかし、協議の結果、Amylyx社は第2相試験のデータのみに基づいて申請を行うと発表し、今月初めに申請を行いました。
▽今回の第3相試験は、600名のALS患者が対象となり、48週間でプラセボ対照で行われ、AMX0035の有効性などが評価されます。Amylyx社は、アメリカ国内ではALS患者にAMX0035を提供するためのExpanded Access Programの提供を検討しています。承認された場合、このプログラムは、申請審査および第3相試験と並行して実施されます。
引用元
https://alsnewstoday.com/news-posts/2021/11/10/dosing-begins-phoenix-phase-3-clinical-trial-amx0035/
▽これまでのトランスクリプトーム解析では、一部の孤発性ALS患者とSOD1変異ALSモデルマウスにおいて、CXCR2(C-X-C motif chemokine receptor 2)-mRNAの発現が増加していることが明らかになっています。
▽今回、研究者らはヒトALS患者の大脳皮質においてCXCR2の増加を確認し、CXCR2が主に皮質神経細胞の細胞体や軸索に局在していることを明らかにしました。
▽さらに、CXCR2のアロステリック阻害剤であるreparixinの効果を、患者iPS細胞由来の運動神経細胞とSOD1変異ALSモデルマウスで調べました。細胞モデルでは、reparixinは運動神経細胞をアポトーシスから救い、神経細胞の形態、ミトコンドリアの膜電位、細胞質膜の完全性を維持し、モデルマウスでは神経筋機能を改善しました。
▽以上の結果は、CXCR2の阻害が一部のALS患者において治療的に作用する可能性を示唆するものです
（この研究はイタリア、National Research CouncilのLa Cognataらにより報告され、2021年12月号のNeurobiol Dis.誌に掲載されました）
▽今回、研究者らはヒトALS患者の大脳皮質においてCXCR2の増加を確認し、CXCR2が主に皮質神経細胞の細胞体や軸索に局在していることを明らかにしました。
▽さらに、CXCR2のアロステリック阻害剤であるreparixinの効果を、患者iPS細胞由来の運動神経細胞とSOD1変異ALSモデルマウスで調べました。細胞モデルでは、reparixinは運動神経細胞をアポトーシスから救い、神経細胞の形態、ミトコンドリアの膜電位、細胞質膜の完全性を維持し、モデルマウスでは神経筋機能を改善しました。
▽以上の結果は、CXCR2の阻害が一部のALS患者において治療的に作用する可能性を示唆するものです
（この研究はイタリア、National Research CouncilのLa Cognataらにより報告され、2021年12月号のNeurobiol Dis.誌に掲載されました）
▽2種類の漢方薬（Radix CodonopsisとRadix Astragali）から作られたShenqi Fuzheng注射は、細胞モデルにおいて、酸化ストレスを軽減し、抗酸化酵素を誘導するNrf2経路の活性を増加させる効果があることが報告されています
▽今回、研究者らはSOD1変異ALSモデルマウスを用いて、Shenqi Fuzheng週3回投与の効果を検証しました。
▽その結果、Shenqi Fuzheng投与は、モデルマウスの発症遅延効果、生存期間延長効果、モデルマウスの脳の運動皮質における運動神経細胞の減少抑制効果、アストロサイトの活性化減少効果などを認めました。
▽以上の結果はShenqi FuzhengがALSの病態に対して治療的に作用する可能性を示唆するものです
（この研究は、中国、Beijing University of Chinese MedicineのSugimotoらにより報告され、2021年10月19日付のFront Pharmacol.誌に掲載されました）
▽今回、研究者らはSOD1変異ALSモデルマウスを用いて、Shenqi Fuzheng週3回投与の効果を検証しました。
▽その結果、Shenqi Fuzheng投与は、モデルマウスの発症遅延効果、生存期間延長効果、モデルマウスの脳の運動皮質における運動神経細胞の減少抑制効果、アストロサイトの活性化減少効果などを認めました。
▽以上の結果はShenqi FuzhengがALSの病態に対して治療的に作用する可能性を示唆するものです
（この研究は、中国、Beijing University of Chinese MedicineのSugimotoらにより報告され、2021年10月19日付のFront Pharmacol.誌に掲載されました）
▽これまでの研究では、ミトコンドリア機能障害がALSの重要な発症因子であることが明らかになっています。 アルツハイマー病の死後脳や動物モデルを用いた研究では、ミトコンドリア機能の変化が、過剰リン酸化タウと、ミトコンドリア分裂に関与するGTPaseであるダイナミン関連蛋白質1（DRP1）との相互作用に関連していることがわかっています。
▽近年、ALSの発症にタウが関与している可能性が示唆されています。今回研究者らは、過剰リン酸化タウの増加がALSのミトコンドリアの断片化と機能障害を引き起こすのか、また、タウを減少させることが新たな治療法になるのかを明らかにすることを目指しました。
▽その結果、ALSのサブタイプを問わず、死後の運動皮質のシナプスに過剰リン酸化タウが異常局在化していることが明らかになりました。さらに、細胞モデルを用いて、過剰リン酸化タウが濃縮したALSのでシナプトソームで処理すると、酸化ストレスが増加し、ミトコンドリアの断片化が誘発され、ミトコンドリアの結合性が変化ました。細胞の生存には影響しませんでした。
▽さらに、過剰リン酸化タウはDRP1と相互作用しており、過剰リン酸化タウと同様にDRP1もALSのサブタイプ全体のシナプトソームに蓄積していたことから、ALSではミトコンドリアの断片化が増加していることが示唆されました。
▽タウを選択的に分解するQC-01-175を用いてタウ濃度を低下させると、細胞モデルにおいて、ALSシナプトソームに起因するミトコンドリアの断片化と酸化ストレスを防ぐことができました。
▽以上の結果は、ALSでは過剰リン酸化タウの増加がミトコンドリアの断片化と酸化ストレスを引き起こす可能性があり、タウを減少させることがALSのミトコンドリア機能障害を緩和する新たな治療戦略となる可能性を示唆するものです。
（以上の結果は、アメリカ、 Massachusetts General HospitalのPetrozzielloらにより報告され、2021年11月10日付のMol Neurobiol誌に掲載されました）
▽近年、ALSの発症にタウが関与している可能性が示唆されています。今回研究者らは、過剰リン酸化タウの増加がALSのミトコンドリアの断片化と機能障害を引き起こすのか、また、タウを減少させることが新たな治療法になるのかを明らかにすることを目指しました。
▽その結果、ALSのサブタイプを問わず、死後の運動皮質のシナプスに過剰リン酸化タウが異常局在化していることが明らかになりました。さらに、細胞モデルを用いて、過剰リン酸化タウが濃縮したALSのでシナプトソームで処理すると、酸化ストレスが増加し、ミトコンドリアの断片化が誘発され、ミトコンドリアの結合性が変化ました。細胞の生存には影響しませんでした。
▽さらに、過剰リン酸化タウはDRP1と相互作用しており、過剰リン酸化タウと同様にDRP1もALSのサブタイプ全体のシナプトソームに蓄積していたことから、ALSではミトコンドリアの断片化が増加していることが示唆されました。
▽タウを選択的に分解するQC-01-175を用いてタウ濃度を低下させると、細胞モデルにおいて、ALSシナプトソームに起因するミトコンドリアの断片化と酸化ストレスを防ぐことができました。
▽以上の結果は、ALSでは過剰リン酸化タウの増加がミトコンドリアの断片化と酸化ストレスを引き起こす可能性があり、タウを減少させることがALSのミトコンドリア機能障害を緩和する新たな治療戦略となる可能性を示唆するものです。
（以上の結果は、アメリカ、 Massachusetts General HospitalのPetrozzielloらにより報告され、2021年11月10日付のMol Neurobiol誌に掲載されました）
▽SC75741はマルチターゲット阻害剤であり、NF-κBを阻害することで炎症による凝集を抑制するとともに、c-Ablを介した自食-リソソーム経路を阻害することで既に凝集した蛋白質の分解を促進することが基礎実験で報告されています
▽今回、研究者らは細胞モデルによりSC75741の薬理作用をさらに調べました。その結果、SC75741は、mTORC1に依存しないTFEB（自食作用に関する転写制御因子）制御経路により、TFEBの核内移行を顕著に促進することが明らかになりました。
▽さらに、SC75741は、p62とTDP-25（TDP-43のカルボキシル末端断片）およびLC3C（自食制御因子）との相互作用を増強し、TDP-25の分解を促進することも明らかにした。
▽以上の結果は、SC75741がALSの病態に治療的に作用する可能性を示唆するものです。
（この研究は、中国、Zhejiang University School of MedicineのZhouらにより報告され、2021年10月29日付のFront Pharmacol.誌に掲載されました）
▽今回、研究者らは細胞モデルによりSC75741の薬理作用をさらに調べました。その結果、SC75741は、mTORC1に依存しないTFEB（自食作用に関する転写制御因子）制御経路により、TFEBの核内移行を顕著に促進することが明らかになりました。
▽さらに、SC75741は、p62とTDP-25（TDP-43のカルボキシル末端断片）およびLC3C（自食制御因子）との相互作用を増強し、TDP-25の分解を促進することも明らかにした。
▽以上の結果は、SC75741がALSの病態に治療的に作用する可能性を示唆するものです。
（この研究は、中国、Zhejiang University School of MedicineのZhouらにより報告され、2021年10月29日付のFront Pharmacol.誌に掲載されました）
▽ALSにおいて脊髄運動神経細胞が選択的に変性しやすく、眼球運動ニューロンが変性しにくい理由は、まだ解明されていません。
▽今回、研究者らは、ヒトALS患者iPS細胞由来の運動神経細胞と眼球運動神経細胞の比較マルチオミクス解析を行い、家族性および孤発性ALSの脊髄運動神経細胞に共通する代謝異常を特定し、脂質代謝とその関連遺伝子の制御異常を明らかにしました。
▽メタボローム解析の結果、17名のALS（SOD1変異、C9ORF72変異、TDP-43変異、孤発性）患者のiPS細胞由来脊髄運動神経細胞において、アラキドン酸の濃度が上昇していることが確認されました。アラキドン酸濃度を薬理学的に低下させることで、ヒト脊髄運動神経細胞、in vivoではショウジョウバエモデルやSOD1変異ALSモデルマウスの両方で、ALSに関連する病態の回復がみられました。
▽以上の結果は脂質代謝異常がALSの治療ターゲットとして有望であることを示唆するものです
（この研究は、アメリカ、Johns Hopkins University School of MedicineのLeeらにより報告され、2021年11月15日付のNature Neuroscience誌に掲載されました）
▽今回、研究者らは、ヒトALS患者iPS細胞由来の運動神経細胞と眼球運動神経細胞の比較マルチオミクス解析を行い、家族性および孤発性ALSの脊髄運動神経細胞に共通する代謝異常を特定し、脂質代謝とその関連遺伝子の制御異常を明らかにしました。
▽メタボローム解析の結果、17名のALS（SOD1変異、C9ORF72変異、TDP-43変異、孤発性）患者のiPS細胞由来脊髄運動神経細胞において、アラキドン酸の濃度が上昇していることが確認されました。アラキドン酸濃度を薬理学的に低下させることで、ヒト脊髄運動神経細胞、in vivoではショウジョウバエモデルやSOD1変異ALSモデルマウスの両方で、ALSに関連する病態の回復がみられました。
▽以上の結果は脂質代謝異常がALSの治療ターゲットとして有望であることを示唆するものです
（この研究は、アメリカ、Johns Hopkins University School of MedicineのLeeらにより報告され、2021年11月15日付のNature Neuroscience誌に掲載されました）
▽トリメタジジンは、抗血小板作用などを有し、冠動脈疾患の治療薬として承認されています。一方、トリメタジジンは、代謝調節作用を有し、グルコースの代謝を改善したり、ミトコンドリアの代謝を高め、神経の再生を促進し、抗炎症・抗酸化作用を発揮することが基礎実験で報告されています。
▽今回、研究者らは、トリメタジンをSOD1変異ALSモデルマウスに投与し、その効果を検証しました
▽その結果、トリメタジジン投与は、モデルマウスの運動機能低下を遅延させ、筋肉の機能と代謝を改善し、モデルマウスの生存期間を有意に延長しました（生存期間の中央値は、雄で16日、雌で12.5日増加）。
▽さらに、トリメタジジンは神経筋接合部の崩壊を防ぎ、運動神経細胞の減少を抑制し、脊髄および末梢神経における神経炎症を抑制しました。 以上の結果は、SOD1変異ALSモデルマウスにおいて、トリメタジジンが治療的に作用する可能性を示唆しており、今後の治療法開発の手掛かりになりうると考えられます
（この研究は、イタリア、IRCCS Fondazione Santa LuciaのScaricamazzaらにより報告され、2021年11月16日付のBr J Pharmacol.誌に掲載されました）
▽今回、研究者らは、トリメタジンをSOD1変異ALSモデルマウスに投与し、その効果を検証しました
▽その結果、トリメタジジン投与は、モデルマウスの運動機能低下を遅延させ、筋肉の機能と代謝を改善し、モデルマウスの生存期間を有意に延長しました（生存期間の中央値は、雄で16日、雌で12.5日増加）。
▽さらに、トリメタジジンは神経筋接合部の崩壊を防ぎ、運動神経細胞の減少を抑制し、脊髄および末梢神経における神経炎症を抑制しました。 以上の結果は、SOD1変異ALSモデルマウスにおいて、トリメタジジンが治療的に作用する可能性を示唆しており、今後の治療法開発の手掛かりになりうると考えられます
（この研究は、イタリア、IRCCS Fondazione Santa LuciaのScaricamazzaらにより報告され、2021年11月16日付のBr J Pharmacol.誌に掲載されました）
▽血漿交換により、疾患誘発性分子を除去することで、ALS患者の血漿および脳脊髄液の代謝特性を変化させ、治療的効果が期待できるのではないかと考えられています。
▽今回ALS患者13名を対象とした、アルブミン置換を伴う血漿交換療法の結果が報告されました
▽血漿交換療法は6か月間行われ、その後6か月間経過観察されました。主要評価項目は、48週後までのALSFRS-R得点および努力性肺活量のベースラインからの変化でした。
▽その結果、ALSFRS-R得点の中央値は試験期間を通して低下しましたが、治療終了時（6か月時点）に7名、試験終了時（12か月時点）に5名の患者で低下速度が予想よりも遅い結果となりました。
▽治療終了時点では、6名の患者はALSFRS－Rの進行度がベースラインと同等であり、4名の患者は改善しました。
▽治療の忍容性は良好でした。治療終了時には約3分の2の患者が予想よりも遅い進行速度となりました。今後、より大規模な臨床試験で血漿交換療法の有効性を確認する必要があります。
（この研究はスペイン、L'Hospitalet de LlobregatのPovedanoらにより報告され、2021年11月18日付のNeurol Sci.誌に掲載されました）
▽今回ALS患者13名を対象とした、アルブミン置換を伴う血漿交換療法の結果が報告されました
▽血漿交換療法は6か月間行われ、その後6か月間経過観察されました。主要評価項目は、48週後までのALSFRS-R得点および努力性肺活量のベースラインからの変化でした。
▽その結果、ALSFRS-R得点の中央値は試験期間を通して低下しましたが、治療終了時（6か月時点）に7名、試験終了時（12か月時点）に5名の患者で低下速度が予想よりも遅い結果となりました。
▽治療終了時点では、6名の患者はALSFRS－Rの進行度がベースラインと同等であり、4名の患者は改善しました。
▽治療の忍容性は良好でした。治療終了時には約3分の2の患者が予想よりも遅い進行速度となりました。今後、より大規模な臨床試験で血漿交換療法の有効性を確認する必要があります。
（この研究はスペイン、L'Hospitalet de LlobregatのPovedanoらにより報告され、2021年11月18日付のNeurol Sci.誌に掲載されました）
▽C9orf72遺伝子変異ALSは家族性ALSの最も頻度の高い病因です。過剰伸長した6塩基繰り返し配列からは、リピート関連非開始コドン依存性翻訳により、有害なジペプチド繰り返し蛋白質が生成します
▽今回、研究者らは、ジペプチド繰り返し蛋白質の濃度の影響を与える制御因子を同定するために、高効率の薬物スクリーニング手法を開発しました。
▽その結果、HSP90阻害剤のゲルダナマイシンとアルドステロン拮抗剤のスピロノラクトンは、それぞれプロテアソームと自食経路を介して蛋白質の分解を促進することで、ジペプチド繰り返し蛋白質濃度を低下させることがわかりました。
▽意外なことに、プロテインキナーゼA活性を高めるcAMP上昇作用のある化合物は、ジペプチド繰り返し蛋白質濃度を増加させました。
▽薬理学的および遺伝学的アプローチによりPKA活性を阻害すると、細胞内のジペプチド繰り返し蛋白質濃度が低下し、C9orf72遺伝子変異ショウジョウバエモデルでは病態改善効果がみられました。
▽さらに、PKA阻害剤であるH89は、C9orf72遺伝子変異ALS患者のiPS細胞由来運動神経細胞のジペプチド繰り返し蛋白質濃度を低下させました。以上の結果は、治療法開発に新たな視点を提供するものです
（この研究はイタリア、University of TrentoのLicataらにより報告され、2021年11月18日付のEMBO J誌に掲載されました）
▽今回、研究者らは、ジペプチド繰り返し蛋白質の濃度の影響を与える制御因子を同定するために、高効率の薬物スクリーニング手法を開発しました。
▽その結果、HSP90阻害剤のゲルダナマイシンとアルドステロン拮抗剤のスピロノラクトンは、それぞれプロテアソームと自食経路を介して蛋白質の分解を促進することで、ジペプチド繰り返し蛋白質濃度を低下させることがわかりました。
▽意外なことに、プロテインキナーゼA活性を高めるcAMP上昇作用のある化合物は、ジペプチド繰り返し蛋白質濃度を増加させました。
▽薬理学的および遺伝学的アプローチによりPKA活性を阻害すると、細胞内のジペプチド繰り返し蛋白質濃度が低下し、C9orf72遺伝子変異ショウジョウバエモデルでは病態改善効果がみられました。
▽さらに、PKA阻害剤であるH89は、C9orf72遺伝子変異ALS患者のiPS細胞由来運動神経細胞のジペプチド繰り返し蛋白質濃度を低下させました。以上の結果は、治療法開発に新たな視点を提供するものです
（この研究はイタリア、University of TrentoのLicataらにより報告され、2021年11月18日付のEMBO J誌に掲載されました）
▽ALSFRS-Rの各項目が1点の低下は、臨床的に意味のある変化といわれています。
▽今回研究者らは，エダラボン治療の臨床的特徴を明らかにするため，エダラボンの第3相試験におけるALSFRS-Rの各項目の得点の変化を事後解析しました。
▽Time-to-event分析を用いて、ALSFRS-R項目スコアおよびALSAQ-40下位尺度得点の低下の累積確率を評価しました。その結果、エダラボンは、以下の臨床的特徴を有していました。多重比較の補正後において、歩行，階段昇降の2項目において，ALSFRS-R項目スコアが1点以上低下するまでの時間を有意に遅延させました。
▽またベースラインの得点が3点ないし4点であった場合に、その得点が2点以下になるまでの時間について、階段昇降の項目において、多重比較の補正後においても、有意に遅延効果を認めました。
▽事後解析の結果となりますが、エダラボン投与においては一部身体機能の保持効果が期待できることが明らかになりました
（この研究は、アメリカ、University of North Carolina School of MedicineのBrooksらにより報告され、2021年11月23日付のMuscle Nerve誌に掲載されました）
▽今回研究者らは，エダラボン治療の臨床的特徴を明らかにするため，エダラボンの第3相試験におけるALSFRS-Rの各項目の得点の変化を事後解析しました。
▽Time-to-event分析を用いて、ALSFRS-R項目スコアおよびALSAQ-40下位尺度得点の低下の累積確率を評価しました。その結果、エダラボンは、以下の臨床的特徴を有していました。多重比較の補正後において、歩行，階段昇降の2項目において，ALSFRS-R項目スコアが1点以上低下するまでの時間を有意に遅延させました。
▽またベースラインの得点が3点ないし4点であった場合に、その得点が2点以下になるまでの時間について、階段昇降の項目において、多重比較の補正後においても、有意に遅延効果を認めました。
▽事後解析の結果となりますが、エダラボン投与においては一部身体機能の保持効果が期待できることが明らかになりました
（この研究は、アメリカ、University of North Carolina School of MedicineのBrooksらにより報告され、2021年11月23日付のMuscle Nerve誌に掲載されました）
▽ALSの95％以上の運動神経細胞ではTDP-43の異常局在化が見られます。しかし軸索のTDP-43が神経変性にどのように寄与しているかは不明でした。
▽今回研究者らは、ALS患者の筋内神経（intramuscular nerve）、ALS患者iPS細胞由来の運動神経の軸索、およびTDP-43蛋白症モデルマウスの運動神経と神経筋接合部などにTDP-43が蓄積していることを明らかにしました。
▽軸索では、TDP-43が過剰リン酸化され、G3BP1陽性のリボ核蛋白質凝集体の形成を促進し、その結果、遠位軸索や神経筋接合部での局所的な蛋白質合成が阻害されることがわかりました。
▽特に、核内にコードされたミトコンドリア蛋白質の軸索およびシナプス濃度が低下していました。軸索のTDP-43を除去したり、G3BP1陽性凝集体を除去したりすると、局所的な蛋白質合成が回復し、軸索と神経筋接合部の両方でTDP-43由来の毒性が軽減しました。
▽以上の結果は、ALSにおけるTDP-43の軸索における有害性を示唆するものであり、治療法開発の手掛かりになりうるものです
（この研究は、イスラエル、Tel-Aviv UniversityのAltmanらにより報告され、2021年11月25日付のNature Communications誌に掲載されました）
▽今回研究者らは、ALS患者の筋内神経（intramuscular nerve）、ALS患者iPS細胞由来の運動神経の軸索、およびTDP-43蛋白症モデルマウスの運動神経と神経筋接合部などにTDP-43が蓄積していることを明らかにしました。
▽軸索では、TDP-43が過剰リン酸化され、G3BP1陽性のリボ核蛋白質凝集体の形成を促進し、その結果、遠位軸索や神経筋接合部での局所的な蛋白質合成が阻害されることがわかりました。
▽特に、核内にコードされたミトコンドリア蛋白質の軸索およびシナプス濃度が低下していました。軸索のTDP-43を除去したり、G3BP1陽性凝集体を除去したりすると、局所的な蛋白質合成が回復し、軸索と神経筋接合部の両方でTDP-43由来の毒性が軽減しました。
▽以上の結果は、ALSにおけるTDP-43の軸索における有害性を示唆するものであり、治療法開発の手掛かりになりうるものです
（この研究は、イスラエル、Tel-Aviv UniversityのAltmanらにより報告され、2021年11月25日付のNature Communications誌に掲載されました）
▽C9orf72遺伝子の6塩基繰り返し配列の過剰伸長は、家族性ALSの最も一般的な病因として知られています。C9ORF72遺伝子の変異は、5種類のジペプチド繰り返し蛋白質（DPR）を産生します。DPRによる神経毒性のメカニズムはまだ完全には解明されていませんが、核細胞質輸送の乱れやDNA損傷の増加などに関与していることが示唆されています。
▽治療法の開発するためには、DPRによる障害の特徴を明らかにし、異なるDPRがどのように病態に寄与しているかを明らかにする必要があります。今回研究者らは、緑色蛍光タンパク質（GFP）に異なるクラスの核局在化シグナル（NLS）および核外輸送シグナル（NES）を融合させた核細胞質輸送バイオセンサーを作製しました。
▽このバイオセンサーを用いて、最も神経毒性の高い3種類のDPR（PR、GR、GA）が、7つの核内輸送経路と2つの核外輸送経路でどのような役割を果たしているかを調べました。その結果、PRは他のDPRに加えて、古典的な核輸出経路といくつかの核輸入経路に対して顕著な阻害効果を持つことがわかりました。
▽核細胞質輸送に対するPRの影響を打ち消すことができる化合物を同定するために、既存の2714化合物をスクリーニングしました。その結果、いくつかの化合物は、核細胞質の輸送効率を回復させるだけでなく、PRの細胞毒性作用を打ち消すことができることがわかりました。
▽またこれら化合物が、C9orf72遺伝子変異ALSの病態である、持続的なDNA二本鎖切断を改善しうるかを検証しました。その結果、DNA損傷が軽減することがわかりました。これら化合物にはいくつかのHDAC阻害剤も含まれており、C9orf72遺伝子変異ALSにおけるDPRの細胞毒性に対して治療的効果を発揮する可能性を示唆する結果となりました
（この研究は、アメリカ、University of Miami Miller School of MedicineのRamicらにより報告され、2021年11月20日付のBrain Sci.誌に掲載されました）
▽治療法の開発するためには、DPRによる障害の特徴を明らかにし、異なるDPRがどのように病態に寄与しているかを明らかにする必要があります。今回研究者らは、緑色蛍光タンパク質（GFP）に異なるクラスの核局在化シグナル（NLS）および核外輸送シグナル（NES）を融合させた核細胞質輸送バイオセンサーを作製しました。
▽このバイオセンサーを用いて、最も神経毒性の高い3種類のDPR（PR、GR、GA）が、7つの核内輸送経路と2つの核外輸送経路でどのような役割を果たしているかを調べました。その結果、PRは他のDPRに加えて、古典的な核輸出経路といくつかの核輸入経路に対して顕著な阻害効果を持つことがわかりました。
▽核細胞質輸送に対するPRの影響を打ち消すことができる化合物を同定するために、既存の2714化合物をスクリーニングしました。その結果、いくつかの化合物は、核細胞質の輸送効率を回復させるだけでなく、PRの細胞毒性作用を打ち消すことができることがわかりました。
▽またこれら化合物が、C9orf72遺伝子変異ALSの病態である、持続的なDNA二本鎖切断を改善しうるかを検証しました。その結果、DNA損傷が軽減することがわかりました。これら化合物にはいくつかのHDAC阻害剤も含まれており、C9orf72遺伝子変異ALSにおけるDPRの細胞毒性に対して治療的効果を発揮する可能性を示唆する結果となりました
（この研究は、アメリカ、University of Miami Miller School of MedicineのRamicらにより報告され、2021年11月20日付のBrain Sci.誌に掲載されました）
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