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ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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GeNeuro社の孤発性ALSに対する抗体療法が前臨床試験で良好な結果
・ALS NEWS TODAYの10月22日付の記事からです

▽GeNeuro社のALS治療薬候補であるGN-K01の前臨床試験データにおいて良好な結果がみられました。

▽GN-K01はHERV-K-ENVと呼ばれるウイルス蛋白質をターゲットとするもので、孤発性ALS患者の髄液中に高濃度になっていることが報告されています

▽前臨床試験結果は10月17日から開催された米国神経学会年次総会で公表されました。

▽HERV-K-ENVはヒト内因性レトロウイルスの外膜に含まれる蛋白質であり、この蛋白質を動物モデルに発現させると、神経細胞死が生じ、神経筋症状を引き起こすことから、ALSの潜在的な発症要因ではないかと考えられています。

▽基礎実験ではHERV-K-ENVの毒性を阻害しうる物質としてGSK-3蛋白質阻害剤、レチノイン酸受容体活性化剤、特定のフラボノイドの3種類が同定されました。

▽GN-K01は細胞モデルおよびin vivo試験において、HERV-K-ENVによる毒性を中和することが示されました

▽今後臨床試験を開始したいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/news-posts/2021/10/22/geneuro-antibody-treatment-sporadic-als-supported-preclinical-data/
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Tofersenの第3相試験結果
・ALS NEWS TODAYの10月20日付記事からです

▽Biogen社のALS治療薬候補であるtofersenのSOD1変異家族性ALSに対する第3相試験の結果が公表されました

▽この第3相試験では108名の患者が対象となり、プラセボ対照で28週間で評価されました。60名は進行が速い群、48名は比較的緩徐な進行群でした。

▽tofersenは6か月間で8回、髄腔内投与されました。

▽主要評価項目であるALSFRS-Rの変化率はプラセボ群とtofersen群とで統計的有意差は見られませんでした。

▽副次評価項目の髄液中SOD1蛋白質量については、tofersen投与群の急速進行群では38%、緩徐進行群では26%まで顕著に低下しました。また筋力、生活の質、肺機能などの副次評価項目では有効性が確認されました。

▽副次評価項目では有効性を示唆する結果がみられていることから、さらに臨床試験は続行中となっています。

▽同社は現在Expanded Access Programにより急速進行型のSOD1変異ALS患者に対して、早期アクセスを可能としていますが、今後は、全てのSOD1変異ALS患者に対して、tofersenの早期アクセスが可能となる見込みです。

▽108名中95名は、非盲検延長試験に移行することを決定しており、全員がtofersenを投与中となっています。

▽有害事象は頭痛、四肢の疼痛、腰痛、転倒などで、ほとんどの有害事象は軽度から中等度でした。有害事象による治療中断はtofersen群は5.6%、プラセボ群はなしでした。

▽現在、biogen社は未発症かつニューロフィラメント濃度が上昇しているSOD1変異ALS患者を対象に臨床試験を実施中となっています。

引用元
https://alsnewstoday.com/news-posts/2021/10/20/phase-3-tofersen-trial-fails-slow-sod1-als-trends-hopeful-valor-trial/
SBT-272はモデルマウスにおいてミトコンドリア機能を支持する
・ALS NEWS TODAYの10月13日付記事からです

▽Sterlth社のALS治療薬候補であるSBT-272はALSモデルマウスにおいて、TDP-43凝集体からミトコンドリアを保護する作用があることを示唆する結果が得られました。この前臨床試験の結果は10月6日から7日に開催されたNEALS総会で公表されました

▽ALSでは、運動神経細胞内のミトコンドリアの機能障害が早期からみられることが報告されています。SBT-272はミトコンドリアの内膜に存在するカルジオリピンを標的として、ミトコンドリアの機能を補助するように設計された薬剤です。SBT-272は細胞のエネルギー産生を増加させ、ミトコンドリアの酸化的ストレスを軽減することにより治療的効果を発揮することが期待されています。

▽SBT-272のモデルマウスへの投与により、ミトコンドリア機能の用量依存性の改善効果や、構造的欠陥の改善効果などがみられ、モデルマウスの生存期間の延長効果が確認されました。

▽健常者を対象としたSBT-272の第1相試験は2020年初頭に開始されており、その結果安全性が確認されています。

▽同社は来年初頭にはSBT-272の用量設定試験を開始予定としています

引用元
https://alsnewstoday.com/news-posts/2021/10/13/sbt-272-mitochondria-health-als-mouse-model-study/
ボスチニブの第1相試験
・京都大学iPS細胞研究所のプレスリリースからです

・ボスチニブのALSに対する安全性、忍容性を検証することが目的の第1相試験において100mgから300mgまでの用量において安全性が確認されたことが報告されました

・今後さらに臨床試験を進め、有効性が確認されることが期待されます。

引用元
https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/211001-000000.html
MG53は神経筋接合部の統合性を保持し、モデルマウスの病態進行を緩和する
▽ALSにおいては病初期段階において、神経筋接合部の欠損などの病態が生じることが知られています。そのため、神経筋接合部を安定化することは治療戦略として注目されています

▽今回、研究者らは、神経筋接合部の損傷が、細胞膜の修復に関与する内因性の筋肉蛋白質であるMG53により修復されることを明らかにしました

▽ALSモデルマウスに遺伝子組み換えヒトMG53蛋白質を投与したところ、横隔膜筋の損傷が抑制され、神経筋接合部が保持され、病態進行が遅延することが確認されました

▽MG53は生理的条件下においてヒト体内に存在しているため、MG53は安全な治療法となりうることが期待されます。

(この研究は、アメリカ、University of Texas at ArlingtonのYiらにより報告され、2021年9月25日付のAntioxidants誌に掲載されました)
IC14の第1b相試験
▽CD14に対するモノクローナル抗体であるIC14(atibuclimab)の安全性と忍容性を検証する第1b相試験が実施されました

▽非盲検試験であり、10名のALS患者が対象となりました。第1群ではIC14を1日目に2mg/kg投与され、3日目から5日目まで1mg/kg/日が静注投与されました。第2群では、1日目に4mg/kg投与され、2日目から4日目までは2mg/kg/日投与されました

▽その結果、IC14の安全性と忍容性は良好でした。またALSの炎症系バイオマーカーとして有望な髄液中のニューロフィラメント軽鎖については検査した9名中6名で低下がみられました。

▽今回安全性が確認され、バイオマーカーでも効果を示唆する結果がみられたことから、IC14により神経炎症が抑制されることを示唆する結果となりました。今後さらに臨床試験での検証が期待されます

(この研究は、オーストラリア、Royal Brisbane & Women's HospitalのHendersonらにより報告され、2021年10月22日付のMedicine誌に掲載されました)
ALSにおける疼痛管理
▽疼痛はALSにおいて一般的な症状ですが、広く認識されておらず、治療も不十分であることがあります

▽今回、研究者らはドイツでの疫学的調査により、ALSにおける疼痛の臨床的特徴や治療法について調査しました

▽この調査では150名のALS患者が対象となりました。そのうち84名が疼痛を有していました。疼痛はあらゆる病期で発生しており、主に頸部、背部、下肢にみられました。84名の疼痛を有する患者のうち、53.9%が中等度以上の疼痛を有しており、64.3%(54名)が鎮痛剤を使用していました。

▽鎮痛薬を使用している54名中、NSAIDsが32名、オピオイド受容体作動薬が16名(うち10名がトラマドールなど弱オピオイド、6名は強オピオイド)、三環系抗うつ薬が5名、ガバペンチンないしプレガバリンが10名でした。また、筋痙攣(cramping)に対してマグネシウムが8名、キニーネ硫酸塩が11名、痙縮(spasticity)に対してはバクロフェン 5名、tolperisone 1名、ボツリヌス毒素筋注が2名などとなりました。

▽鎮痛薬を使用している患者のうち、20.4%は鎮痛薬の使用にも関わらず、十分な疼痛の緩和が得られていませんでした。NSAIDs投与中の32名中23名(72%)が中等度以上の症状改善がみられました。弱オピオイド投与中の10名中7名が中等度以上の症状改善、強オピオイド投与中の6名中5名で中等度以上の症状改善効果がみられていました。

▽また疼痛がありながら、鎮痛薬を使用していない患者30名のうち、13名は中等度以上の疼痛を有しており、日常生活に支障をきたしていました

▽ALSの治療経過において、疼痛管理に着目し、評価の上、適切な治療を行うことが重要であることがわかりました。

(この研究は、ドイツ、 Otto-von-Guericke UniversityのVogtらにより報告され、2021年9月30日付のJ Clin Med誌に掲載されました)
P2X7阻害剤がモデルマウスにおいて病態改善効果
▽ALSにおいては活性化したミクログリアなどの免疫系細胞が病態に関与していると言われていますが、抗炎症作用を有する薬剤により、どのように神経保護作用と神経毒性のバランスをとればよいかについてはよくわかっていません。

▽ALSの病態においては、プリン作動性イオンチャネル型P2X7受容体が病態に関与していることが報告されています。これまでに研究者らは、SOD1変異ALSモデルマウスにおいて、P2X7受容体の阻害剤であるブリリアントブルーGが、神経炎症を抑制し、病態改善効果をもたらすことを報告してきました

▽今回、新規P2X7受容体阻害剤であるAXX71をSOD1変異モデルマウスに投与し、その治療効果が検証されました

▽その結果、発症早期においてミクログリア関連の炎症促進性マーカーや自食作用の緩和効果をもたらすことがわかりました。以上の結果はP2X7阻害剤がALSの治療戦略として有望な可能性を示唆するものです

(この研究はイタリア、Fondazione Santa Lucia Istituto di Ricovero e Cura a Carattere ScientificのApolloniらにより報告され、2021年9月30日付のInt J Mol Sci誌に掲載されました)
Bisperoxovanadiumはモデルマウスに治療的効果をもたらす
▽研究者はこれまでに、PTEN阻害剤であるBisperoxovanadiumが神経損傷モデルにおいて、神経保護作用を有することを報告してきました。ALSにおいてはPTENが運動神経細胞の生存に悪影響を与えている可能性が報告されています

▽今回、研究者らは、SOD1変異ALSモデルマウスにおいて、Bisperoxovanadiumを投与し、治療的効果について検証しました

▽その結果、Bisperoxovanadiumの腹腔内投与は、モデルマウスの運動神経細胞減少を抑制し、神経筋支配の増加をもたらしました。しかしミクログリアの反応性には変化がみられませんでした。

▽細胞モデルにおいては、Bisperoxovanadiumの神経細胞の生存改善効果は、Aktシグナル経路の阻害剤であるLY294002により阻害されました。以上の結果は、BisperoxovanadiumがALSにおいて治療的に作用する可能性を示唆するものです

(この研究は、アメリカ、Indiana University School of DentistryのWangらにより報告され、2021年10月11日付のMol Brain誌に掲載されました)
ニューレグリン1type Iとニューレグリン1type IIIの過剰発現はSOD1変異モデルマウスの機能改善をもたらす
▽ALSにおける運動神経細胞の変性には、グリア細胞や、骨格筋などいくつかの複雑なメカニズムが関与していると考えられています

▽ニューレグリン1は運動神経細胞や、神経筋接合部に存在する栄養因子です。これまでに研究者らは、モデルマウスにおいて、ニューレグリン1typeIを骨格筋で過剰発現させる遺伝子治療や、ニューレグリン1type IIIを中枢神経系で過剰発現させる遺伝子治療が、運動神経細胞に保護的に作用することを報告してきました

▽今回、SOD1変異ALSモデルマウスにおいて、骨格筋においてはニューレグリン1type Iを、脊髄においてはニューレグリン1 type IIIを過剰発現させ、相乗効果を得ることを試みました。

▽その結果、脊髄における運動神経細胞の生存と、神経筋接合部の保存性が改善し、グリア細胞の反応性が低下しました。また運動機能の改善と発症遅延効果もみられました

▽しかし、その効果は単独治療と比較して相乗効果はみられず、ニューレグリン1 type Iとニューレグリン1 type IIIの活性化経路と有益な効果については、重複があることが示唆されました

(この研究はスペイン、 Universitat Autonoma de BarcelonaのModol-Caballeroらにより報告され、2021年9月22日付のFront Neurol.誌に掲載されました)
漢方薬によるTDP-43蛋白症由来酸化的ストレス緩和作用の可能性
▽今回、研究者らは、TDP-43蛋白症細胞モデルを用いてリルゾールと併用で補中益気湯の効果を検証しました

▽その結果、補中益気湯とリルゾールの併用は、それぞれ単独の場合と比較して、ヘムオキシゲナーゼ-1やB cell lymphoma-2-associated X proteinなどの抗酸化蛋白質の発現濃度を増加させることにより、酸化ストレスによる細胞死を緩和しました

▽さらに、酸化ストレスにより誘発されたTDP-43凝集体を減少させ、TDP-43発現細胞のp62、軽鎖3b、ATG8などの自食関連蛋白質の発現濃度を低下させることがわかりました

▽リルゾールと補中益気湯の併用は、酸化的ストレスの軽減や、自食経路の制御などにより治療的に有用な可能性があります

(この研究は、韓国、 Korea Institute of Oriental MedicineのYangらにより報告され、2021年9月27日付のEvid Based Complement Alternat Med.誌に掲載されました)
FUS由来の神経毒性はGSK-3β阻害により緩和する
▽FUS遺伝子変異は、細胞質でFUS凝集体を形成し、ALSの病因となることが知られています。しかしその発症メカニズムはよくわかっていません

▽今回、研究者らはショウジョウバエモデルを用いて、GSK-3βがFUSによる毒性を調節する可能性があることをみいだしました

▽ショウジョウバエにおけるGSK-3βの相同体であるShaggyをRNA干渉によりノックダウンすると、FUS発現ショウジョウバエモデルにおいて、運動神経変性や運動機能低下などが抑制されることがわかりました。またShaggyノックダウンにより、細胞質におけるFUS凝集体が顕著に減少することがわかりました

▽さらにF-box蛋白質であるSlimbをFUS発現ショウジョウバエモデルに共発現させると、FUS蛋白質濃度が減少することがわかりました。このことはSlimbがShaggy阻害によるFUS毒性抑制効果に重要であることを示唆するものです

▽以上の結果は、FUS変異ALSにおいて、GSK-3β阻害が治療的に有望な可能性を示唆するものです

(この研究は、韓国、Soonchunhyang UniversityのChoiらにより報告され、2021年10月4日付のHum Mol Genet.誌に掲載されました)
核内ユビキチンリガーゼアダプターであるSPOPはC9orf72遺伝子変異由来ジペプチド毒性を制御する
▽家族性ALSの病因となるC9orf72遺伝子変異ALSでは、6塩基繰り返し配列の過剰伸長由来のジペプチド繰り返し蛋白質が生成し、細胞毒性を発揮するといわれています

▽これまでに研究者らは、ジペプチド繰り返し蛋白質の毒性が、核内への局在化に依存することを明らかにしました。ジペプチド繰り返し蛋白質の1つであるPR50の毒性を、線虫モデルを用いてゲノムワイドRNA干渉スクリーニングしたところ、毒性を制御する12の遺伝子が同定されました。

▽これら遺伝子のうちの1つであるspop-1は核内局在性E3 ユビキチンリガーゼアダプターであるSPOPの線虫相同体であり、ジペプチド繰り返し蛋白質の毒性発揮のために必要であることがわかりました。

▽運動神経細胞モデルにおいてSPOPを遺伝子的ないし薬理学的に阻害すると、ジペプチド繰り返し蛋白質の発現濃度には影響せず、ジペプチド繰り返し蛋白質の毒性が抑制されました

▽また、SPOPのユビキチン化標的であるブロモドメイン蛋白質(クロマチン構造と転写を調節する蛋白質群)をノックダウンすると、SPOP阻害による細胞保護作用が抑制されました。このことはSPOPがジペプチド繰り返し蛋白質依存性にブロモドメイ蛋白質のユビキチン化と分解を促進することを示唆するものです。

▽以上の結果は、SPOPをターゲットとしたC9orf72遺伝子変異ALSの治療法開発の可能性を示唆するものです

(この研究は、アメリカ、University of PittsburghのSnoznikらにより報告され、2021年10月5日付のPNAS誌に掲載されました)
CuATSMはSOD1変異ALSモデルマウスの生存期間を延長するが高用量では忍容性不良となる
▽銅を含む化合物であるCuATSMはALS治療薬候補として臨床試験が行われています。

▽これまでに様々なモデルマウスにおいて治療的効果が報告されており、最近のオープン試験では孤発性ないし家族性ALS患者において、CuATSM投与が治療的に有望な可能性を示唆する結果が得られています

▽今回、研究者らは、SOD1変異ALSモデルマウスに対して、これまで以上の高用量CuATSM(100mg/kg/日)を投与し、その安全性などを評価しました

▽その結果、高用量のCuATSM投与はモデルマウスに対して有害であることがわかりました。用量を60mg/kg/日に減量すると、生存期間の延長効果がみられました。

▽今後の臨床試験においてCuATSMの忍容性について注意する必要がありそうです

(この研究はオーストラリア、Illawarra Health and Medical Research InstituteのLumらにより報告され、2021年9月29日付のScientific Reports誌に掲載されました)
オートタキシン阻害はSOD1変異ALSモデルマウスの生存期間を延長する
▽ALSの治療戦略として、運動神経細胞の興奮性を制御する因子を同定する方向性があります

▽今回、研究者らは、リン脂質であるリゾホスファチジン酸(LPA)がLPA1受容体を介して運動神経細胞の興奮性に影響を与えることを明らかにしました

▽SOD1変異ALSモデルマウスにおいて、LPA1受容体をノックダウンすると神経保護作用がみられました。

▽そこで、LPAを合成する主要な細胞外酵素であるオートタキシンが、運動神経細胞の興奮性を制御する因子であり、治療的ターゲットになるのではないかと考えました。

▽オートタキシン阻害剤であるPF-8380は、運動神経細胞の膜興奮性を低下させ、オートタキシンの基礎活性が運動神経細胞の膜興奮性を制御していることを示唆する結果が得られました。

▽興味深いことに、SOD1変異ALSモデルマウスでは、発症前1-2か月の脊髄でオートタキシンmRNAの濃度が上昇しており、運動神経細胞におけるオートタキシンの発現亢進が病因の一部となっている可能性があります。

▽PF-8380をモデルマウスに経口投与すると、運動機能低下が遅延し、生存期間の延長効果がみられました

▽以上の結果は、オートタキシンがALSの治療ターゲットとなりうる可能性を示唆するものです

(この研究は、スペイン、Universidad de Cádiz-InstitutoのGento-Caroらにより報告され、2021年9月28日付のBrain Pathol.誌に掲載されました)
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