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ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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SOD1遺伝子編集によりモデルマウスの病態進行遅延
・ALS NEWS TODAYの3月6日付記事からです

▽CRISPRを用いた遺伝子編集技術がSOD1変異ALSモデルマウスの病態改善に有効である可能性が報告されました。Molecular Therapy誌に掲載された報告によるものです。

▽家族性ALSの1/5、孤発性ALSの1-2%がSOD1遺伝子変異と関連すると言われています。動物モデルでは変異SOD1蛋白質の発現量を低下させることが治療的であることが報告されています。しかしこれまでの実験的治療法は侵襲性が高く、髄液中への直接注入などを伴うものでした。

▽今回、研究者らは変異SOD1遺伝子の発現を停止させるため、CBEs(cytidine base editors)と呼ばれる遺伝子編集技術を使用しました。CBEsはCRISPR一塩基編集法であり、従来のCRISPR遺伝子編集法が、DNAの両鎖の切断を伴い、変異SOD1遺伝子の除去にとっては有用であっても、その他の予期しない遺伝子変化を生じるリスクがあるため、実用性には乏しいものでした。

▽一方でCBEsは単一塩基を変化させるものであり、具体的にはシトシン(C)をチミン(T)に変化させるものです。研究者らは、SOD1遺伝子の上流部位を停止シグナルに変化させるようCBEに基づくシステムを構築しました。細胞モデルにおいてはこの試みは成功しましたが、生体における有効性は未知でした。CBEを細胞内で行うためには、CBEをコードする遺伝子を細胞に注入する必要がありました。動物モデルでは、この役割は、安全性の高いアデノ随伴ウイルスベクターを使用することで行われました。

▽SOD1変異ALSモデルマウスに対して、CBE系をコードしたアデノ随伴ウイルスベクターを投与したところ、生存期間が非投与の対象群と比較して11%延長しました。発症からの生存期間は39%延長しました。運動機能においても投与群は有意に優れており体重減少速度も低下しました。

▽アデノ随伴ウイルスベクターを用いた遺伝子編集技術は家族性ALS治療法開発の新たな希望となる可能性があります

引用元
https://alsnewstoday.com/2020/03/06/sod1-gene-editing-slows-als-progression-in-mice-study-reports/
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CK-1δキナーゼ阻害薬によるTDP-43リン酸化阻害と運動神経細胞保護
▽ALSにおいてはTDP-43蛋白質のリン酸化や翻訳後修飾により促進される細胞質での凝集体形成が病態の特徴です。近年CK-1δがTDP-43のリン酸化をもたらすことが報告されました。

▽今回、研究者らはベンゾチアゾール化合物であるCK-1δ阻害薬であるIGS-2.7を用いて、TDP-43変異モデルマウスとヒト由来ALS細胞モデルにおける治療的効果を検証しました

▽その結果、IGD-2.7投与はモデルマウスの腰髄前角運動神経細胞を有意に保存し、アストログリアとミクログリアの反応性を減弱させました。さらにTDP-43リン酸化も減少させました

▽ヒトALS細胞モデルにおいても、TDP-43のリン酸化と異常局在化が抑制されました。孤発性ALS患者における脊髄と前頭葉におけるCK-1δ mRNAの発現増加も観察されました

▽以上の結果は、CK-1δ阻害薬がALS治療法として有望な可能性を示唆するものです

(この研究はスペイン、Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas-CSICのMartinez-Gonzalezらにより報告され、2020年3月10日付のScientific Reports誌に掲載されました)
miR-335-5Pの発現低下がALSのミトコンドリア機能障害に関与する可能性
▽ALSでは、マイクロRNA(miRNA)などの環境やエピジェネティックな機序が病態進行に関与している可能性があります。

▽今回研究者らは、60人のALS患者と29人の健常対照者の血清中のmiRNAの発現パターンを調べました。また、血清中miRNAの発現低下が、SH-SY5Y細胞のアポトーシス、自食作用、ミトコンドリア機能などの細胞内経路にどのような影響を与えているかを解析しました。

▽その結果、ALS患者の血清中では、miR-335-5pが発現低下していることが明らかになりました。SH-SY5Y細胞にmiR-335-5pの阻害剤を投与したところ、ミトコンドリアの形態に異常が見られ、活性酸素種の増加とSOD1活性の増加が見られました。

▽アポトーシス促進性のカスパーゼ-3と7も、miR-355-5p阻害細胞で活性増加を示しました。miR-335-5pの発現低下は、ALSにおける運動神経細胞喪失に関与している可能性があり、今後の病態解明や治療法開発の手掛かりになる可能性があります

(この研究は、スペイン、Universitat Autónoma de BarcelonaのDe Lunaらにより報告され、2020年3月9日付のScientific Reports誌に掲載されました)
FAIMは変異SOD1蛋白質凝集を阻害する
▽ALSは蛋白質凝集体形成によりその病態が特徴づけられます。SOD1変異ALSにおいては、変異SOD1蛋白質の凝集体形成が知られています。

▽この凝集体形成を阻害しうる物質は、変異SOD1蛋白質由来の病態を改善しうることが期待されます。今回、研究者らはFAIM(Fas Apoptosis Inhibitory Molecule)が、SOD1蛋白質の凝集を阻害しうることをみいだしました

▽FAIMは細胞内での変異SOD1蛋白質を阻害し、さらにSOD1蛋白質の凝集体を分解し、可溶性形態に安定化させることがわかりました。

▽以上の結果は、FAIMの新たな機能を明らかにするものであり、今後の治療的応用が期待されます

(この研究は、アメリカ、Western Michigan University Homer Stryker M.D.School of MedicineのKakuらにより報告され、2020年2月21日付のFront. Neurosci誌に掲載されました)
Heroと呼ばれる蛋白質が有害凝集体から細胞を保護する
・ALS NEWS TODAYの3月25日付記事からです

▽ヒトの細胞は、ALSなどの神経変性疾患においてみられる有害蛋白質凝集体から細胞を保護する作用を有するHerosと呼ばれる蛋白質を生成することがわかりました。細胞内器官はHero蛋白質を蛋白質活動を安定化させるための分子の防御壁として用います。

▽PLoS Biology誌に掲載された報告によるものです。蛋白質の活性は、その形状に大きく依存し、形状は構成するアミノ酸同士の相互作用により決定されます。熱は、これらの相互作用を乱し、蛋白質の構造を変化させ、蛋白質を凝集させる原因となります。

▽蛋白質はストレス状況下においても凝集を起こしえます。細胞内器官はシャペロンと呼ばれる蛋白質を用いて、蛋白質が正常な形態を維持することを補助し、折り畳み異常蛋白質を分解させます。この蛋白質の防御壁は、ATPと呼ばれるエネルギーを消費して機能します。

▽東京大学の研究者らは、蛋白質が凝集体を形成することを保護する新たな蛋白質を発見しました。この蛋白質は極端な熱やストレスなどの状況下でも機能します。この蛋白質はショウジョウバエ由来蛋白質を生成中に偶然発見されましたが、95度の温熱下でも機能することがわかりました

▽このような極限状況下でも機能する蛋白質は極限環境微生物の細胞内器官においてのみ見出されてきました。さらに研究者らは、ヒトの細胞内においても同様の蛋白質の存在をみいだし、”Hero(HEat Resistant Obscure)”蛋白質と名付けました。この名前は日本語のヘロヘロに由来するそうです。

▽さらに同様の機能を有する6種類のHero蛋白質が同定されました。研究者らはこれらHero蛋白質を用いてTDP-43蛋白質の凝集を阻害しうるかどうか、細胞モデルで検証しました。その結果、いくつかのHero蛋白質がTDP-43凝集を強力に阻害することがわかりました。

▽シャペロンと異なり、Hero蛋白質はATPを消費しないようであり、対象蛋白質の機能的形態に作用することで、折り畳み異常を防いでいるのではないかということです。今後神経変性疾患の治療法として応用されることが期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2020/03/25/hero-proteins-protect-cells-from-toxic-clumps-underlying-als-other-neurodegenerative-diseases/
新規臨床試験情報(HEALEY ALS Platform)
・アメリカでの新規臨床試験情報です。HEALEY ALS Platform(alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-1826.html)によるもので、効率的な治療薬候補探索のため、複数の薬剤について同時に臨床試験を実施するプラットフォームです。

・第2相試験として、Zilucoplan、Verdiperstat、CNM-Au8の3つの薬剤について、合計480名のALS患者が無作為割付され、24週間で有効性が検証される予定です。

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04297683
血球細胞の蛋白質がALS進行のバイオマーカーになる可能性
・ALS NEWS TODAYの3月24日付記事からです

▽末梢血中の単核球細胞(T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞など)に含まれる特定の蛋白質がALSのバイオマーカーとなる可能性が報告されました。Neurobiology of Disease誌の報告によるものです

▽ALSの早期診断に有用な妥当なバイオマーカーは発見されていません。ニューロフィラメントはこれまでで最も信頼性の高いバイオマーカー候補ですが、髄液を採取する必要があります。さらにALS以外の神経変性疾患でも上昇します。

▽今回、研究者らは、末梢単核球内の蛋白質であるPPIA、HSC70、hnRNPA2B1、TDP-43などがバイオマーカーとなりうる可能性を報告しました

▽ALSモデルマウスにおいてPPIAが欠損すると病態進行速度が増大することが知られています。また末梢血単核球内のPPIAが低濃度であることは、ALSの発症が早いことと関連することが報告されています

▽研究者らは93名のALS患者と104名の健常対象者、111名のALS以外の神経変性疾患患者の末梢血単核球を用いて、解析を行いました。被検者の末梢血単核球由来の蛋白質を可溶性成分と、不溶性成分とに分離しました。その結果特定の蛋白質における可溶性成分と不溶性成分との比率がALSと対象群との鑑別、およびALSの進行速度予測に役立つ可能性があることがわかりました。

▽ALS患者と健常群とを区別する最も良い組み合わせは、可溶性PPIA濃度と、不溶性hnRNPA2B1濃度の組み合わせであり、可溶性PPIA濃度、不溶性TDP-43濃度、可溶性hnRNPA2B1濃度の組み合わせがALSとその他の神経変性疾患との鑑別に有用であることがわかりました

▽また、ALSの病態進行速度が速いほど、可溶性hnRNPA2B1濃度減少と、不溶性hnRNPA2B1濃度増加がみられることがわかりました。また可溶性PPIA濃度が高い群程、低い群と比べて予後が比較的良好であることがわかりました。

▽以上の結果は、末梢血単核球内の蛋白質がALSのバイオマーカーとして有用である可能性を示唆するものです

引用元
https://alsnewstoday.com/2020/03/24/proteins-in-white-blood-cells-may-be-biomarkers-als-diagnosis-prognosis/
Project ALSとMedidata研究所がALSの個別化治療開発にむけて提携
・ALS NEWS TODAYの3月3日付記事からです

▽Project ALSとMedidata研究所はALSの個別化治療法の開発に向けて提携することを公表しました。Medidata研究所は、希少疾患に対して、研究者、公的機関、患者団体、企業などと協力し、治療法開発などを行っています。Project ALSはALSの有望な研究に対して資金供与を行っています。

▽Medidata研究所は、Rava Omicsとよばれる機械学習を利用したバイオマーカー探索システムを有しており臨床試験の結果などをもとに、個別化医療の探索に力を発揮します。ALSでは、患者をサブタイプに分類しうるバイオマーカーを同定し最適な治療法を決定することで、治療成績を向上させることができる可能性があります。

▽このサブタイプの同定をRava Omicsシステムで行い、臨床試験の迅速化、円滑化、安全性向上を図りたいとしています。

引用元
https://alsnewstoday.com/2020/03/03/medidata-institute-project-als-collaborate-to-speed-personalized-treatment-efforts/

ALSに対する高用量ビオチン投与の安全性
▽オリゴデンドロサイトは運動神経細胞の代謝機能を支持し、ALSの病態に関与していると考えられています。高用量ビオチン投与は多発性硬化症において、オリゴデンドロサイトの機能を高め、運動神経細胞の代謝を改善することにより治療的効果を発揮すると考えられています。

▽今回研究者らは、高用量ビオチン(MD1003)のALS患者に対する小規模臨床試験を行いました

▽試験はALS患者30名が対象となり、無作為に20名の患者が高用量ビオチン(300mg/day)投与群、10名がプラセボ群に割り付けられ24週間経過観察されました。主要評価項目は安全性でした。

▽その結果、MD1003の安全性が確認され、両群ともに副作用発現率は60%でした。6か月時点でのALSFRS-Rの変化率については有意差がありませんでしたが、有効性については被検者数が少なく、評価することができませんでした。今後さらに大規模臨床試験で有効性を検証したいとしています

(この研究は、フランス、CHU Gui de ChauliacのJuntas-Moralesらにより報告され、2020年1月27日付のEclinicalMedicine誌に掲載されました)
皮質介在ニューロンによる抑制はALSモデルマウスの発症遅延をもたらす
▽皮質神経細胞の過剰興奮はALSの病態の一部であり、皮質細胞間抑制の減弱を伴います。研究者らはパッチクランプ法を用いて、パルブアルブミン陽性介在ニューロンが発症直前のSOD1変異ALSモデルマウスにおいて活動減弱していることをみいだしました

▽アデノ随伴ウイルスベクターを用いて、一次運動野第5層の介在ニューロンの活動を活性化させるよう遺伝子注入を行ったところ、皮質間神経細胞の抑制を回復し、錐体細胞の過剰興奮性が抑制されました。一次運動野第5層の介在ニューロンの活動を亢進させたところ、モデルマウスの発症遅延と運動障害の進行遅延効果、生存期間の延長効果が認められました。

▽以上の結果は、介在ニューロンに着目した治療法が、有望な治療戦略である可能性を示唆するものです

(この研究は、カナダ、University of TorontoのKhademullahらにより報告され、2020年3月1日付のBrain誌に掲載されました)
クェルセチンとバイカレインはSOD1不溶性フィブリル化に対して抗アミロイド作用とフィブリル不安定化作用を有する
▽ALSの病態の一部であるSOD1蛋白質の凝集体形成に対して、SOD1蛋白質の不溶性フィブリル化を阻害しうる治療法探索は、研究の一つの方向性となっています。

▽研究者らは天然フラボノイドであるクェルセチンとバイカレインが野生型SOD1蛋白質のフィブリル化に対して与える影響を調べました

▽その結果、両フラボノイドはフィブリル伸長に対して有意な影響を与えることがわかりました。これらのフラボノイドはフィブリルの重合化を完全に単量体化することはありませんでしたが、フィブリルをより短い断片に分解する作用を発揮しました。

▽両フラボノイドはSOD1蛋白質ダイマーに緩やかに結合し、いくつかの異なる結合サイトを有することがわかりました。これらフラボノイドはSOD1蛋白質の重合化過程におけるフィブリル化の主要結合部位に作用し、重合化を阻害することがわかりました。

▽さらに、細胞実験によりこれらフラボノイドは、SOD1フィブリルの細胞毒性を緩和し、さらに変異SOD1蛋白質に対しても抗アミロイド作用を有することがわかりました

▽以上の結果は、これらフラボノイドがALSの病態の一部に対して治療的作用を有する可能性を示唆するものです

(この研究はアメリカ、Stanford University,のBhatiaらにより報告され、2020年3月25日付のACS Chem Neurosci. 誌に掲載されました)
TDP-43蛋白質の液-液相分離の制御
▽液-液相分離は膜をもたない細胞内小器官(MLO)形成に関与し、RNA処理に関連しています。ALSの病態に関与する、RNA結合蛋白質であるTDP-43はいくつかのMLOにおいて存在しており、液-液相分離を呈する蛋白質です。

▽ALSに関連したTDP-43蛋白質のいくつかの変異はTDP-43蛋白質間の相互作用と機能を障害します。

▽今回、研究者らはTDP-43蛋白質に単一遺伝子変異を導入し、TDP-43のヘリカル構造を変化させ、そのことがTDP-43の凝集能や機能を高めうることを示しました。

▽G335およびG338におけるグリシン残基は、ヘリカル構造伸長とヘリックスーヘリックス相互作用を抑制しうる部位であり、ALS関連変異であるG335Dなどにより、この機能が阻害されうることがわかりました。同部位のヘリックス構造を促進するアラニンへの置換は、劇的に液-液相分離を促進し、相分離後のTDP-43の流動性を減弱させます。

▽さらにアラニンへの置換は、TDP-43のスプライシング機能を高めることがわかりました。TDP-43蛋白質のヘリカル構造領域をコントロールすることで、液-液相分離に関連した病態を変化させうる可能性があります。

(この研究はアメリカ、Brown UniversityのConicella AEらにより報告され、2020年3月17日付のPNAS誌に掲載されました)
ALS治療薬候補のILBの臨床試験進展のため資金確保
・ALS NEWS TODAYの3月27日付記事からです

▽Tikomed社は同社のALS治療薬候補であるILBの臨床試験進展のため550万ドルの資金を確保しました

▽ILBは複合的な作用を有する分子であり、細胞死につながるシグナル抑制やミトコンドリア機能の正常化などを通じてALSの病態進行を遅延させることが期待されています

▽これまでの臨床試験においてILB静注の安全性が確認されています。現在イギリスでの第2相試験が進行中であり患者募集中となっています。この臨床試験では15名のALS患者が対象となり、週1回ILB2mg/kgが皮下注され、10週間経過観察されます。

▽安全性、機能変化などの他、神経変性のバイオマーカーとして血中ニューロフィラメント軽鎖が測定される予定です。今年後半には結果が判明する予定です。

引用元
https://alsnewstoday.com/2020/03/27/funding-boost-clinical-development-investigational-als-therapy-ilb/
ラジカット長期使用成績
・ALS NEWS TODAYの3月30日付記事からです

▽これまでラジカットについては、短期的有効性についてのデータはありましたが、長期的使用の利益についてのデータはあまりありませんでした

▽第3相試験の延長期間を含む事後解析結果がMuscle & Nerve誌に掲載されました

▽ラジカットはフリーラジカル除去作用を有し、抗酸化作用により神経細胞保護作用を発揮すると考えられています。2017年に日本で行われた第3相試験では、137名のALS患者が24週間、ラジカット静注群とプラセボ群に無作為割付され比較されました。結果的にはラジカット投与群はプラセボと比較して6か月間で33%程度の進行遅延効果が確認されました。6か月間でのALSFRS-Rの変化量はラジカット群平均7.5点に対してプラセボ群平均5点であり、2.5点の差異を認めました。

▽さらに延長期間においては合計123名がエントリーし、ラジカット投与群はそのままラジカットを継続し、プラセボ群の58名もその後24週間はラジカット投与を開始されました。

▽延長期間ではプラセボ群がないため、研究者らはその後24週間、仮にプラセボ群が存在した場合に、最初の24週間の変化率がそのまま持続すると仮定しました。その上で、さらに6か月間の各群のALSFRS-Rの変化率を比較しました。

▽48週間プラセボ投与された場合のALSFRS-Rの変化量は13点と推定されました。一方で48週間ラジカットを投与持続された群においては変化量は8.6点であり、有意な差を認めました

▽一方で24週経過後にラジカットを開始された群では、48週後のALSFRS-Rの変化量は10.9点でした。これもプラセボ群より小さい値となりました。このように差がみられたことは、病態進行期においてラジカットを開始することの利益を示唆する可能性があります。

▽延長期間においてプラセボ群がなかったことは結果の解釈に制限を加えることとなり、ラジカットの長期的使用の利益について、今後さらなる検証が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2020/03/30/radicava-effective-slowing-als-progression-across-1-year-use-patients-trial-data/
新規臨床試験情報(CuATSM)
・オーストラリアでの新規臨床試験情報です。CuATSMの第2相試験の延長試験です。

・第2相ではプラセボ対照で24週間、80名の患者がエントリーされCuATSMの安全性、有効性などが評価されます。今回、24週間を終了した患者を対象に、オープン試験でさらに24週間延長され、CuATSMが継続投与され経過観察されることとなりました

・第2相試験は今年中に終了の予定で、延長試験は来年中に結果が判明する予定です

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04313166
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