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ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
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L-セリンはベルベットモンキーALSモデルの病態改善効果を有する
▽ALSの病初期の病態は運動神経細胞内における蛋白質凝集体形成とミクログリア活性化により特徴づけられます。同様の病態はグアムALS/パーキンソン認知症複合においてもみられており、この病態はBMAAにより引き起こされると考えられています。

▽今回、研究者らはベルベットモンキーに対して140日間BMAAを210mg/kg/day投与し、対照群と比較すると同時に、BMAAおよびL-セリン(210mg/kg/day)を同時投与した群とも病態を比較しました

▽その結果、BMAA投与群ではTDP-43蛋白症の病態が観察され、脊髄前角における反応性アストログリオーシスや活性化ミクログリアを伴う運動神経変性が観察されました。一方で、BMAA+L-セリンを投与された群では、このような病態変化は減弱していました

▽以上の結果は、BMAAの引き起こす病態に対してL-セリンが保護的な作用を発揮することを示唆しており、治療的介入のヒントになる可能性があります

(この研究は、アメリカ、University of MiamiのDavisらにより報告され、2020年1月21日付のJ Neuropathol Exp Neurol.誌に掲載されました)
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ALS治療薬候補のPrimeCがFDAでorphan drug指定
・ALS NEWS TODAYの2月12日付記事からです。

▽NeuroSense Therapeutics社のALS治療薬候補であるPrimeCがFDAからorphan drug指定をうけ、現在2つの臨床試験により効果などが検証中です

▽FDAの決定は、前臨床試験においてALSモデルゼブラフィッシュに対し、PrimeCが治療的効果を有することを示唆する結果が得られたことに起因します。ゼブラフィッシュに対する治療的効果はこれまでに確認された実験的治療法よりも良好なものでした。

▽PirmeCは抗菌薬であるciprofloxacinとNSAIDsであるcelecoxibの合剤であり、神経保護作用や神経筋接合部の保護作用などが基礎実験で確認されています。

▽現在行われている臨床試験はアメリカとイスラエルの3つの施設で行われており、それぞれ15名ずつの患者がエントリーされる予定です。試験期間は15か月間が予定されています。NeuroSene社は、現在の臨床試験の結果が良好であれば、今後4年以内に第2/3相試験を終了させ、PrimeCを上市させたいとしています。基礎実験段階での期待が大きく、良好な結果が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2020/02/12/als-combination-therapy-primec-receives-fdas-orphan-drug-designation-enters-clinical-trials/


ALSモデルマウスに対するアデノ随伴ウイルスベクターの舌内および胸腔内投与による治療的効果
▽研究者らは、SOD1変異ALSモデルマウスに対して、変異SOD1遺伝子をターゲットとする人工的microRNAをエンコードしたアデノ随伴ウイルスベクター(AAV-miRSOD1)を注入し、治療的効果を検証しました。

▽AAV-miRSOD1は舌内と胸腔内に注入され、呼吸機能や運動機能が追跡されました。舌および横隔膜におけるSOD1遺伝子発現抑制が確認されました。生存期間は対照群と比較して約50日延長し、体重減少や筋力低下も抑制されました。

▽組織学的にも横隔膜神経筋接合部や横隔神経と舌下神経の神経終末軸索が保持されていました。以上の結果はAAV-miRSOD1の舌内および胸腔内投与が治療的効果を有することを示唆するものです

(この研究はアメリカ、 University of Massachusetts Medical SchoolのKeelerらにより報告され、2019年12月24日付のMol Ther Methods Clin Dev.誌に掲載されました)

幹細胞の新たな投与経路
・ALS NEWS TODAYの2月10日付記事からです

▽動物実験での結果により、幹細胞の新たな投与経路が安全であり、今後に期待の持てる投与法であることがわかりました。この研究はStem Cell Translational Medicine誌に公表されたものです

▽神経前駆細胞は、何種類かの成熟した神経細胞に分化しうる細胞であり、損傷を受けた神経を修復しうる能力を有していると考えられています。ALSにおいても神経前駆細胞を用いた幹細胞移植は、今後の治療法として期待されています。

▽しかしながら、現時点での神経幹細胞移植は、脊髄実質に直接注入するものであり、侵襲性が高く、様々な合併症などの危険性を有しています。今回研究者らは、より安全でさらに有効性も期待できる新たな投与法を開発しました。

▽この方法は、幹細胞を脊髄軟膜下に注入する方法です。この方法は神経組織に対する侵襲性はほとんどないため、安全性は高いものです。モデルラットでの実験では、注入されたヒト(グリア系)神経前駆細胞は脊髄、脳幹など広い範囲に生着したことが確認されました。また、オリゴデンドロサイトやアストロサイトなどのグリア系細胞に分化していることも確認されました

▽幹細胞の軟膜下投与は安全性が高く、有効性も期待できることがわかりました。高用量の細胞を注入可能なことも特徴です。今後はヒト臨床試験での実用化が期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2020/02/10/new-spinal-delivery-method-renders-stem-cell-therapy-safer-more-effective-als-other-diseases-early-study/
骨髄細胞の筋肉内および脊髄内投与がALSモデルマウスの病態を改善
▽ALSは初期に遠位部の軸索変性がみられることから、SOD1変異ALSモデルマウスに対する遠位部への骨髄細胞移植の効果が検証されました。

▽発症前SOD1変異ALSモデルマウスの後肢筋に対して骨髄細胞を注入したところ、治療的効果は観察されませんでした。一方で筋肉内への注入と、脊髄内への注入を併用したところ、運動機能の有意な改善効果がみられました。また晩期においても運動神経細胞保持効果とミクログリオーシスの減弱が観察されました。複数の部位への注入が治療的効果を高めることに有用な可能性があります

(この研究は、スペイン、Universitat Autònoma de BarcelonaのMatrinez-Murianaらにより報告され、2020年2月7日付のStem Cell Res Ther.誌に掲載されました)

エンドサイトーシスの活性化がALS治療法開発につながる可能性
・ALS NEWS TODAYの2月19日付記事からです

▽ALSにおける蛋白質の凝集体形成において、細胞が細胞外から物質を取り込む過程であるエンドサイトーシスを制御する蛋白質が関与している可能性があることがわかりました。

▽Molecular and Cellular Biology誌に公表された研究結果によるものです。ALSにおいてはTDP-43やFUSなどの蛋白質が凝集体を形成することが運動神経細胞変性に関与していることが知られています。正常な細胞においてはTDP-43蛋白質の再利用や排出は、細胞内に物質を取り込む機構であるエンドサイトーシスに依存してます。典型的には細胞内に蓄積した物質は自食作用により分解されます。

▽エンドサイトーシスが障害されると、TDP-43蛋白質の凝集が生じ運動神経細胞が傷害されることがわかっています。同時にエンドサイトーシスを亢進させると凝集体形成が抑制されることが知られています。今回研究者らはエンドサイトーシスの制御機構をさらに詳しく調べました。

▽研究者らはエンドサイトーシスに関与するVCP(valosin-containing protein)に着目し、エンドサイトーシスと蛋白質凝集との関係性を調べました。研究者らは酵母細胞を用いて実験を行いました。酵母細胞におけるVCPの相同体はCdc48と呼ばれています。酵母細胞においてCdc48はTDP-43と同時に局在化しており、直接的に相互作用を行っていることがわかりました。

▽Cdc48がどのようにTDP-43の再利用過程に関与しているかを調べるため、研究者らはCdc48変異を有する酵母を使用しました。Cdc48の機能が障害されると、TDP-43の再利用過程は有意に遅延しました。Cdc48はエンドサイトーシスを亢進させることによりTDP-43の代謝を制御していることがわかりました。同様にFUS蛋白質の凝集と代謝についてもCdc48によるエンドサイトーシス促進作用が関与していることがわかりました。

▽以上の結果は、VCPがエンドサイトーシスの制御を通じてTDP-43やFUS蛋白質の毒性発揮に関与していることを示唆するものであり、エンドサイトーシスの機能異常とALSの病態を結びつけるものとして、今後の治療法開発の1つの方向性となりうることを示唆するものです。

引用元
https://alsnewstoday.com/2020/02/19/boosting-endocytosis-shows-promise-for-als-therapy-study-finds/

ニコチンアミドリボシドはミトコンドリア蛋白質恒常性保持と成人神経新生を活性化する
▽神経変性疾患においてはNAD+の減少が報告されており、その結果有害蛋白質の蓄積につながりうると考えられています。NAD+補充は中枢神経における神経幹細胞や神経前駆細胞(NSCs/NPCs)の貯蔵を促進することが知られています。ALSとNAD+代謝との関係性はよくわかっていません

▽今回研究者らはSOD1変異ALSモデルマウスに対してNAD+前駆体であるニコチンアミドリボシドを投与して病態に与える影響を調べました

▽ニコチンアミドリボシドは50日齢から経口投与開始されました。その結果、ニコチンアミドリボシド投与はミトコンドリアでのSOD1蛋白質クリアランスを促進し、中枢神経での神経幹細胞、神経前駆細胞の増殖や遊走を促進しました。またミトコンドリアストレス応答に関連する蛋白質濃度の上昇が観察されました。全体としては生存期間の延長効果は明らかではありませんでした。

▽以上の結果はALSモデルマウスに対するニコチンアミドリボシド投与が、ミトコンドリアストレス応答経路を活性化し、ミトコンドリア蛋白質恒常性保持機構を改善し、成人神経新生を促進することを示唆するものです

(この研究は、中国、Affiliated People's Hospital of Nanchang UniversityのZhouらにより報告され、2020年1月1日付の Int J Biol Sci.誌に掲載されました)



Bloom Science社がALSに対する腸内細菌叢治療法開発のライセンス獲得
・ALS NEWS TODAYの2月4日付記事からです

▽Bloom Science社とデューク大学は、アッケンマンシア属についての技術的ライセンスを獲得することについて同意しました。このバクテリアはALS動物モデルにおいて病態進行遅延効果を有することが確認されています

▽腸内細菌叢はヒトの健康や病態、治療に対する反応性などに影響を与えることが知られています。ALSにおいてもモデル動物と健常動物において、腸内細菌叢構成が異なることが知られています。ヒトにおいても同様のことが報告されており、アッケンマンシア属の代謝産物であるニコチンアミドがALS患者の中枢神経において減少していることが報告されています。

▽研究者らはアッケンマンシア属の遺伝子改変を行い、より治療的効果を高める工夫を行いました。Bloom社は今回の同意により、このバクテリアを用いた新たな治療法開発に乗り出すことになります。

引用元
https://alsnewstoday.com/2020/02/04/bloom-science-granted-exclusive-option-license-gut-microbiome-based-therapies-als-other-neurological-disorders/


骨格筋における1型Neuregulin過剰発現はALSモデルマウスの病態を改善する
▽Neutegulin 1(NRG1)は運動神経細胞と神経筋接合部において豊富に発現する栄養因子です。近年の報告では、骨格筋における運動神経の側枝再支配においては1型NRG1が、運動神経保護においてIII型NRG1が重要な役割を果たすことがわかっています。

▽今回、研究者らはSOD1変異ALSモデルマウスの骨格筋において、I型NRG1を過剰発現させ、治療的効果を検証しました。その結果、運動神経細胞の生存数が増加し、神経筋接合部が保持され、アストログリオーシスの減少が観察されました。

▽さらにI型NRG1の発現亢進は、運動機能を保持し、発症遅延効果をもたらしました。以上の結果は、NRG1がALSにおける運動神経細胞の生存において役割を果たしており、NRG1の発現亢進が治療的効果を発揮する可能性を示唆するものです

(この研究は、スペイン、Universitat Autonoma de BarcelonaのModol-Caballeroらにより報告され、2020年2月4日付のNeurobiol Dis.誌に公表されました)

神経細胞におけるミトコンドリア機能測定技法がALS治療薬開発につながる可能性
・ALS NEWS TODAYの2月6日付記事からです

▽新たな薬剤探索技法がミトコンドリア機能異常を有するALSなどの治療薬探索に有用となるかもしれません。この技法はミトコンドリアの健康度を直接的に評価する技法であり、この技法を用いて2400ほどの化合物がテストされ、うちいくつかはミトコンドリア機能を改善することがわかりました。

▽Science Advances誌に掲載された研究結果によると、研究者らはミトコンドリアを蛍光標識し、その形態や、代謝性マーカーなどを可視化することにより、ミトコンドリアの健康度を評価するシステムを構築しました。このシステムを用いて2400ほどの化合物がテストされた結果、ミトコンドリア機能を改善しうる薬剤候補が149個同定されました。

▽さらにその中から、細胞を有害物質に暴露した状況下において、ミトコンドリアを保護しうる薬剤が探索されました。その結果、7種類の化合物が有害物質からミトコンドリアを少なくとも1つの有害物質から完全に保護しうることがわかりました。

▽これらのうちの1つは麻酔薬として使用されるdyclonineであり、モデルマウスでの実験においてもミトコンドリア機能を高めることがわかりました。今後さらに実用可能な薬剤探索を続けたいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/2020/02/06/tool-testing-mitochondria-health-in-neurons-may-lead-to-als-therapies-study-reports/
コセンダングサ抽出物とグリア活性化

▽研究者らは宮古島のコセンダングサ抽出物が、発症後のSOD1変異ALSモデルマウスに与える影響を調べました

▽コセンダングサ抽出物は2g/kg/dayにて発症後の15週齢のモデルマウスに経口投与されました。その結果、非投与群と比較して20日間有意に生存期間の延長効果を認め、GFAPやIba-1で測定されたアストロサイトやミクログリアの活性化についても減弱を認めました。

▽以上の結果は、発症後のALSモデルマウスに対してコセンダングサ抽出物が治療的効果を有する可能性を示唆するものであり、今後の臨床応用が期待されます

(この研究は日本大学のKosugeらにより報告され、2020年1月29日付のOxid Med Cell Longev.誌に掲載されました)
Enclear社が有害蛋白質除去治療法開発のための資金獲得
・ALS NEWS TODAYの2月25日付記事からです

▽EnClear Therapies社は、ALSを含む神経変性疾患の治療法開発のため1000万ドルの資金を獲得したことを公表しました。

▽Enclear社はC9orf72遺伝子変異ALSを対象に、細胞内から異常蛋白質を除去する技法を開発中です。同社は有害蛋白質を患者の髄液中からフィルターで除去する装置を作成することを目指しています。また、薬剤を髄液中に届けるための効率的な手法についても開発中です。

▽複数の投資会社などが資金供与を行い、臨床試験の実施を目指しています

引用元
https://alsnewstoday.com/2020/02/25/enclear-receives-key-funding-advance-als-therapy-clear-toxic-proteins-brain-spinal-cord/
ヒト臍帯血由来間葉系幹細胞筋肉内投与はALSモデルマウスの病態を改善する
▽今回研究者らはヒト臍帯血由来の間葉系幹細胞を筋肉内に繰り返し投与することによる治療的効果をSOD1変異ALSモデルマウスで検証しました

▽筋注された間葉系幹細胞は1週間以上は生存していることが確認されました。移植後には骨格筋萎縮が減少し、神経筋接合部の変性が抑制されました。同時に細胞内活性酸素種の減少が観察されました。

▽骨格筋萎縮のマーカーであるMAFbxとMuRF1の発現減少も観察されましたが、その減少量は有意なものではありませんでした。ヒト臍帯血由来間葉系幹細胞移植はタンパク質合成を改善し、AMPK活性化によりiNOS/NOシグナル経路を抑制することで骨格筋保護作用を発揮することがわかりました。以上の結果は、ヒト臍帯血間葉系幹細胞の繰り返し筋肉内投与が治療的に有用な可能性を示唆するものです

(この研究は韓国、Seoul National UniversityのKookらにより報告され、2020年1月31日付のScientific Reports誌に掲載されました)
抗体療法のターゲットとなりうる蛋白質を同定
・ALS NEWS TODAYの2月17日付記事からです

C9orf72遺伝子変異によって生じる蛋白質に対する抗体が、ALSモデルマウスの生存期間を延長させうることが実験で明らかになりました。Neuron誌に公表された研究結果によるものです

C9orf72遺伝子変異は孤発性ALSの約7%、家族性ALSの40%程度にみられます。過剰伸長した6塩基繰り返し配列由来の、リピート関連非ATG翻訳により生じる異常蛋白質が蓄積し細胞毒性をもたらすことがわかっています。

▽これらのジペプチド繰り返し蛋白質は6種類が知られていますが、こららのうち2種類(poly-GA、poly-GP)に対する抗体が、健常者ドナー由来のB細胞を用いて作成されました。抗体が特異的にターゲットに結合することを確認した後に、細胞モデルにおいて異常蛋白質の蓄積を減少しうるかどうかが確認されました。その結果、細胞モデルにおけるジペプチド繰り返し蛋白質の凝集が減少することがわかりました。

▽さらに研究者らはモデルマウスを用いて抗体投与の効果を検証しました。その結果抗体は血液脳関門を透過し、神経細胞における異常蛋白質凝集を減少させることがわかりました。週に1回、10週間にわたり抗GA抗体を投与することで、凝集体の量が52%減少しました。さらに興味深いことに、抗GA抗体投与により、GP蛋白質の凝集量も10週間で61%減少することがわかりました。

▽これはGA凝集体そのものが、プロテオソーム作用に干渉しうるため、GA凝集体が減少することでプロテオソームの活動が活性化し、GP凝集体の減少にもつながったのではないかと考察されています。抗体投与は同時にモデルマウスの生存率も37週後に未治療の場合の40%から治療後は80%にまで改善しました。

▽以上の結果は、C9orf72遺伝子変異ALSに対する抗体療法の可能性について希望がもてる結果と言えます。

引用元
https://alsnewstoday.com/2020/02/17/potential-protein-target-for-antibody-therapy-in-als-identified-early-study/
ALSモデルマウスに対するメタロチオネインの治療的効果
▽今回研究者らはSOD1変異ALSモデルマウスに対してメタロチオネイン2(MT2)を投与し、同時に中等度のトレッドミル運動負荷を行い、治療的効果を検証しました。

▽MT2は神経保護作用を有することが報告されています。MT2は筋注で投与されました。6週齢のモデルマウスが4群(MT-2投与+トレッドミル、MT2投与のみ、トレッドミルのみ、対照群)に分けられました。MT2投与は生存期間を約3%延長させました。トレッドミル負荷による運動は生存期間の有意な延長効果を認めませんでした。MT2投与は運動機能の改善効果にはつながりませんでした

▽以上の結果は、MT2がモデルマウスの生存期間の延長に軽度の効果を有することを示唆しており、今後MT2を直接中枢神経内に投与した場合の効果などを検証する必要があります

(この研究はオーストラリア、University of TasmaniaのLewisらにより報告され、2020年1月18日付のEur J Neurosci. 誌に掲載されました)
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