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ALS(筋萎縮性側索硬化症)に負けないで
全世界から最新の治療情報を見つけ出し、ここで紹介します。完治するまで戦い続けましょう!
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抗癌剤としてのPARP阻害剤がALSに治療的効果か
・ALS NEWS TODAYの9月28日付記事からです

▽卵巣癌と乳癌に使用される抗癌剤であるPARP阻害剤が実験的検証によりALSに対して有効である可能性が報告されました

▽Acta Neuropathlogica Communications誌に公表された研究結果によると、細胞実験において実験的なPARP阻害剤であるveliparibを使用したところ、TDP-43凝集体の減少がみられたとのことです。

▽TDP-43の細胞質内での凝集は95%以上のALS患者において観察される病態です。しかしその凝集体中にはその他のストレス応答に関連する蛋白質も含まれています

▽PARPはストレス応答に関与する酵素であり、PARとよばれる重合体を付加するシグナル経路に関与しています。研究者らはこれまでにPARがTDP-43凝集体中において増加していることを報告してきました。

▽TDP-43蛋白症を再現する細胞モデルに対してPARP阻害剤であるveliparibを投与したところ、TDP-43凝集体の減少が観察されました。抗癌剤としてこれまでにLyparzaとZejulaと呼ばれるPARP阻害剤が承認されています。

▽PARP阻害剤によりストレス応答に関連したTDP-43凝集体形成が阻害され、神経細胞死の減少につながることが考えられます。今後実際に動物実験などを介してPARP阻害剤の有効性が検証されることが期待されます

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/28/parp-inhibitor-treating-cancer-might-be-repurposed-for-als-study-suggests/
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FDAがMedicinova社のibudilastの第3相試験開始を許可へ
・ALS NEWS TODAYの9月27日付記事からです

▽FDAはMedicinova社のALS治療薬候補であるibudilastについて、第3相試験に実施について前向きに検討中であることがわかりました。今後同社は治療的効果が最大となる方法などをきめるための臨床試験のデザインを検討する予定です。

▽今後行われる予定の第3相試験では、より広い病期のALS患者がエントリー対象となる予定です。

▽ibudilastは第2相試験において、60名のALS患者を対象とし、60mg/日でリルゾール上乗せでプラセボと比較されました。その結果、機能的尺度やQOL尺度、筋力などにおいてリルゾール単独よりも有意な治療的効果が観察されています。

▽MedicaNova社は現在より高用量である100mg単独での治療的有効性をアメリカでの第1/2相試験で検証中です。

▽FDAはibudilastに対してfast track指定とorphan drug指定を与えています

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/27/fda-approves-phase-3-plan-ibudilast-potential-als-treatment/
EHP-102がALSモデルマウスにおいて治療的効果
・ALS NEWS TODAYの9月26日付記事からです

▽Biochemical Pharmacology誌に掲載された研究結果によると、実験的な大麻由来物質であるEHP-102がALSモデルマウスにおいて運動神経保護作用やアストログリアの異常反応を抑制する作用を発揮したとのことです。

▽内因性大麻物質は神経系において神経発達や侵襲刺激からの神経保護作用に関与しています。基礎実験において内因性大麻物質がALS動物モデルにおいて治療的効果を有することが報告されてきました。

▽内因性カンナビノイド系の受容体であるCB2受容体がALSモデルマウスにおいて治療的効果に関与することが報告されています。この治療的効果は別の内因性カンナビノイド受容体であるPPAR-γ受容体の活性化による神経保護作用も同時に起きたためと考えられています。

▽今回スペインの研究者らは、精神作用のない大麻関連物質であるEHP-102をALSモデルマウスに投与しました。EHP-102はPPAR-γ受容体を活性化させます。

▽その結果、モデルマウスにおいて体重減少の抑制作用やアストロサイトの活性化の減弱、炎症促進性サイトカインの減少効果などが観察され、神経保護作用を有することが示唆されました。

▽今後臨床試験の実施に向けて研究を進めていきたいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/26/cannabinoid-derived-medicine-ehp-102-reduces-als-symptoms-mouse-model/
Noxopharm社とNyrada社がALSの病態に関与する新規物質を同定
・ALS NEWS TODAYの9月25日付記事からです

▽Noxopharm社とNyrada社がALSなどの病態に関与していると考えられているIRAK4と呼ばれる蛋白質の阻害剤を発見しました。

▽IRAK4は免疫系に関与しており、免疫細胞におけるIRAK4シグナル経路の異常がALSや慢性炎症疾患において重要な役割を果たしていると考えられています

▽研究者らはこれらの病態における治療薬としてIRAK4阻害剤を探索してきました。今回、両社は血液脳関門を透過するIRAK4阻害剤の開発に成功しました。今後特許などの取得を経て、臨床試験の実施に向けて開発を続けたいとしています。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/25/noxopharm-nyrada-discover-potent-inhibitor-of-master-switch-involved-in-inflammatory-conditions-such-as-als/
Rasagilineが進行の速いALS患者において治療的である可能性
・ALS NEWS TODAYの9月21日付記事からです

▽パーキンソン病治療薬であるrasagilineのALSに対する第2相試験の結果がLancet Neurology誌に公表されました

▽rasagilineはMAO-B阻害剤であり、前臨床試験においてALSモデルマウスに対する治療的効果が確認されています。

▽今回ドイツで行われた第2相試験では、252名のALS患者を対象にリルゾール上乗せでプラセボ対照試験が行われました

▽その結果、全体としてプラセボに対するrasagilineの優位性を支持する結果は得られませんでしたが、ALSFRS-Rの減少率が0.5点/月以上の急速進行群に限って解析を行うと、生存期間や身体機能の有意な進行遅延効果がみられました。

▽これらの結果が一般的に言えるものかどうか、さらに臨床試験での検証を要する状況です。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/21/azilect-may-benefit-fast-progressing-als-patients-phase-2-trial/
折り畳み異常SOD1蛋白質が孤発性ALSにおいても病態に関与する可能性
・ALS NEWS TODAYの9月24日付記事からです

▽孤発性ALSにおいても、折り畳み異常SOD1蛋白質が脊髄などにおいて見出されます。Scientific Reports誌において公表された研究結果によると、孤発性ALSにおいても折り畳み異常SOD1蛋白質が病態において重要な役割を果たしている可能性を示唆する結果が報告されました。

▽モデルマウスにおいて正常なSOD1蛋白質の過剰産生は、ALS類似症状を引き起こします。またSOD1蛋白質の特定の変異もALSの病態を引き起こします。

▽同時に酸化的ストレス下においては、SOD1蛋白質が異常な折り畳み形態をとりやすいことが知られており、このことがSOD1変異家族性ALSと孤発性ALSとの関連性を示唆する事実となっています。

▽今回研究者らは、折り畳み異常SOD1蛋白質に特異的に結合するものや、非折り畳みSOD1蛋白質に結合するものなどの5種類の異なる抗体を用いて、19名の孤発性ALS患者およびSOD1変異家族性ALS患者における解析を行い比較しました。

▽その結果、19名中13名のALS患者において、SOD1蛋白質が5種類の折り畳みパターンを形成し、病態に関与していることを示唆する結果が得られました。今後さらにSOD1蛋白質が孤発性ALSの病態に果たす役割については詳細な研究を要します。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/24/misfolded-sod1-protein-could-play-key-role-in-sporadic-als-study-suggests/
SOD1変異ALSに対する遺伝子治療の進展
・ALS RESEARCH FORUMの9月22日付記事からです

▽SOD1変異ALSに対するアデノ随伴ウイルスベクターを用いた遺伝子治療において、実用化に向けた進展が報告されました

▽シェフィールド大学の研究者らが開発中のアデノ随伴ウイルスベクター(AAV)9型を用いた遺伝子治療において、ショートヘアピンRNAを用いた手法が動物実験において優れた治療的効果を発揮しました。

▽Molecular Therapy Nucleic Acid誌に公表された研究結果によると、ショートヘアピンRNAを用いた方法により、モデルマウスにおける神経細胞死が88%抑制され、生存期間が42%延長したとのことです。

▽アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてSOD1蛋白質の発現を抑制する手法は既に第1相臨床試験段階に入っていますが、今後さらに治療効果の優れた遺伝子治療法が実用化されることが期待されます。

引用元
http://www.alsresearchforum.org/potential-sod1-als-gene-therapy-right-on-target-scientists-say/
遺伝子治療研究所とアステラス製薬がオプション契約を締結
・はまじさんよりご提供いただいた話題です

・遺伝子治療研究所とアステラス製薬は孤発性ALSに対する遺伝子治療プログラムの開発および商業化に関して、全世界における独占交渉のオプション契約を締結したとのことです。

引用元
https://www.astellas.com/jp/system/files/news/2018-09/180914_1_Jp.pdf

・両社の提携により臨床試験の実施が促進することが期待されます。

・はまじさん、ありがとうございました。
Retrotpe社のRT001がExpanded Accessにより投与可能に
・ALS NEWS TODAYの9月18日付記事からです

▽Retrotope社のフリードライヒ失調症に対する実験的治療薬であり、脂肪酸の一種であるRT001がALS患者に対しても、アメリカ版の患者申し出療養制度であるExpanded Accessにより投与可能となりました。

▽Retrotope社は最初の患者に対して投与されたことを公表しました。

▽expanded accessプログラムの提供においては、実験的治療薬を投与するかどうかの最終的な決断は製薬会社にゆだねられます。

▽ALSの病態にはミトコンドリア機能障害が関与していると考えられており、その結果フリーラジカルや活性酸素などの有害分子が生じ、細胞膜の機能を維持するために重要な飽和脂肪酸を傷害すると考えられています。

▽RT001は非常に安定なオメガ6脂肪酸とよばれるリノレイン酸であり、食事から摂取されるものです。

▽RT001は活性酸素などから細胞膜を保護する作用を有すると考えられており、治療的有効性が期待されています。

▽これまでに様々な神経変性疾患に対して予備的な投与試験が行われており、良好な結果が得られているとのことです。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/18/experimental-rt001-available-for-als-under-expanded-access-program/
新たなヒト神経幹細胞生成技術によりラットの脊髄再生に成功
・ALS NEWS TODAYの9月17日付記事からです

▽カリフォルニア大学の研究者らがNature Medicine誌に公表した研究結果によると、新規手法により作成したヒト神経管細胞を用いて、脊髄損傷ラットモデルにおいて脊髄を再生させることに成功したとのことです。

▽脊髄神経幹細胞は、損傷を受けた脊髄において、神経回路を再構築し、再生させることのできる能力を有することが知られていました。しかしながら脊髄神経幹細胞を試験管内での作成することには成功していませんでした。

▽今回、研究者らはヒトiPS細胞を用いて脊髄神経幹細胞を大量に作成することに成功しました。今回の技法の新規な点は、通常であれば増殖が停止する神経幹細胞を、分化増殖能を維持したまま生成することに成功した点です。

▽今後安全性などの確認が必要ですが、この技法を用いることにより、ALSなどの神経変性疾患への治療的応用が実現することが期待されています。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/17/new-method-create-neural-stem-cells-can-regenerate-rat-spines/
Staufen 1蛋白質は将来的にALSの治療ターゲットとなる可能性
・ALS NEWS TODAYの9月13日付記事からです

▽Utah Health大学の研究者らがNature Communications誌に公表した研究結果によると、脊髄小脳失調症2型モデルマウスにおいて、Staufen 1とよばれる蛋白質を除去することにより、運動機能の改善効果がみられたとのことです。この知見はALSにおいても応用可能である可能性があります

▽脊髄小脳失調症2型は進行性の運動機能障害を特徴とし、構音障害や嚥下障害、振戦、筋力低下などが出現します。

▽原因遺伝子としてATXN2遺伝子が知られており、ataxin 2蛋白質は脊髄小脳失調症2型のみならず、ALSにおいても病態に関与する蛋白質であることが知られています

▽ataxin 2蛋白質は多くのRNA結合蛋白質と相互作用を行い、ストレス顆粒の構成要素でもあります。staufen 1蛋白質は、RNAの分解や輸送、神経細胞死などの関与しています。研究者らはstaufen 1蛋白質が脊髄小脳失調症患者やALS患者の細胞内において蓄積していることをみいだしました。

▽Staufen 1蛋白質はmRNAの量をコントロールする機能を有することがわかりました。また脊髄小脳失調症の細胞内において変異ataxin 2蛋白質と共に凝集体を形成していることがわかりました。

▽遺伝子的にStaufen 1蛋白質の量を減少させた脊髄小脳失調症モデルマウスにおいては、運動機能が保持され、ataxin2凝集体の減少が観察されました。ALSにおいてもこのような戦略が治療的に有望である可能性があります

▽これまでstaufen 1蛋白質は神経変性疾患との関連性において全く注目されていなかっただけに、新たな治療戦略として期待されるものです。

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/13/protein-staufen1-target-als-therapies-mouse-study-finds/
FDAがリルゾールの液体製剤を承認
・ALS NEWS TODAYの9月7日付記事からです

▽ITF Pharma社により開発されたリルゾールの液体製剤がFDAに承認されました。難病治療薬の早期承認を実現するfast track指定によるものです。1日2回投与となるこの製剤は、嚥下機能の低下した患者においても服用がより容易になることから、投与対象の幅が広がることが期待されています

▽既にイギリスにおいては、リルゾールの液体製剤が2015年に承認されており、Martinfale製薬がTeglutikの商品名で販売しています。

▽実際にどの程度の薬価になるのかは未定ですが、現実的な値段にしたいとしています

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/09/07/fda-approves-tiglutik-an-oral-suspension-of-riluzole-to-treat-als/
CRMP2のリン酸化阻害がSOD1変異ALSモデルマウスの運動機能を改善
・国立精神神経医療研究センターの研究グループからの報告です

▽ALSにおける運動神経変性は神経筋接合部と軸索を起点として細胞体に進展することがしられています。CRMP2(collapsin response mediator protein 2)のリン酸化は神経と軸索の変性進展に関与していると考えられています。

▽今回、研究者らはALSにおけるCRMP2リン酸化の役割を調べるため、SOD1変異ALSモデルマウスに対して、CDK5ないしGSK3βによるリン酸化の起こらないCRMP2をノックインしたモデルを構築しました。

▽その結果、このモデルマウスにおいて通常のSOD1変異モデルマウスと比較して病態進行遅延が確認されました。病理学的には神経筋接合部が通常のSOD1変異モデルマウスと比較して保持されていることがわかりました。

▽以上の結果はCRMP2のリン酸化がALSにおける軸索変性に関与していることを示唆するものです

(この研究は、国立精神・神経医療研究センターのNumata-Uematsuらにより報告され、平成30年9月5日付のNeuroscience Research誌に掲載されました)

新規臨床試験情報(IPL344)
・イスラエルでの新規臨床試験情報です。Immunity Pharma社が開発中のALS治療薬候補であるIPL344の第1/2相試験が開始予定となっています

・IPL344は1日1回静注で投与され、15名のALS患者に対して1ヶ月間投与され、投与開始から2ヶ月間経過観察される予定です。安全性や忍容可能な最高容量などが求められる予定です。

・IPL344はPi3k/Aktシグナル経路の活性化により抗アポトーシス作用や抗炎症作用を発揮し、ALSに対する治療的効果が期待されている薬剤です。SOD1 変異ALSモデル動物において病態進行遅延効果が観察されています。

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03652805
新規臨床試験情報(HK-001)
・香港での新規臨床試験情報です。

・Everfront Biotech社が開発中のALS治療薬候補であるHK-001の健常者に対する第1相試験が予定されています。

・HK-001の作用機序などの詳細は不明ですが、56名の健常者を対象にプラセボ対照で安全性や薬物動態などが観察される予定です

引用元
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03651349
Tikomed社がイギリスにおいてALS治療薬候補の臨床試験開始
・ALS NEWS TODAYの8月23日付記事からです

▽イギリスの医薬品・医療製品規制庁はTikomed社が同社のALS治療薬候補であるILBの第2相試験の実施を承認しました

▽この試験では15名のALS患者を対象にILBが投与され、10週間観察される予定です。

▽同様にスウェーデンでもILBの第2相臨床試験が予定されており、15名がエントリー予定となっています

▽ILBは様々な作用を有する分子であり、細胞死につながるシグナルを抑制し、ミトコンドリア機能を正常化するなどの機能が期待されるとのことです

▽既に行われた臨床試験においてILB静注は安全であり、重大な副作用がなかったことが報告されています

引用元
https://alsnewstoday.com/2018/08/23/tikomed-gets-ok-phase-2-als-trial-uk-testing-investigational-ilb/
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