▽シェフィールド大学の研究者らは、AI関連企業のBenevolentAI社が人工知能によりALS治療薬候補を同定したことを公表しました。名称はまだ未定とのことです。
▽この治療薬候補は酸化的ストレスに対する細胞の抵抗性を促進するものです。
▽BenevolentAI社の治療薬候補は、実験室内で運動神経細胞死を阻害し、ALS動物モデルにおいて発症遅延効果をもたらしました
▽同社はさらに研究を進め、実用化したいとしています
引用元
https://alsnewstoday.com/2017/05/30/als-therapy-that-was-proposed-by-artificial-intelligence-looks-promising/
▽研究者らは、SOD1変異家族性ALS患者より生成したiPS細胞を用いて、運動神経細胞を分化誘導し、この運動神経細胞を用いて治療薬候補をスクリーニングしました
▽薬剤スクリーニングの結果、効果を認めた薬剤の半数以上がSrc/c-Ablシグナル経路をターゲットとすることがわかりました
▽Src/c-Abl阻害薬は試験管内でiPS細胞由来の神経細胞の生存期間を延長しました。またsiRNAによるSrcないしc-Ablのノックダウンも運動神経細胞変性を防ぎました
▽治療薬候補のうちボスチニブは自食作用を促進し、変異SOD1蛋白質の折り畳み異常を減少させ、ミトコンドリア遺伝子発現の異常を減少させました
▽ボスチニブは同時に、孤発性ALS患者からのiPS細胞由来運動神経細胞やその他のTDP-43変異やC9orf72遺伝子変異家族性ALS患者由来iPS細胞から作成した運動神経細胞の生存期間を延長しました
▽ボスチニブはSOD1変異ALSモデルマウスの生存期間をやや延長し、Src/c-Abl経路がALSに対する新規治療対象として有望なことを示唆しています
(この研究は、京都大学のImamuraらにより報告され、平成29年5月24日付のScience translational medicine誌に掲載されました)
・京都大学CiRA増殖分化機構研究部門の研究グループは、ALS患者由来iPS細胞を用いて、薬剤スクリーニングを行い、オートファジーを促進するボスチニブなどの薬剤が有効な可能性をみいだしました
引用元
http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/170525-030000.html
・ヒトでの有効性確認が期待されます
・かなくんさんありがとうございました
▽研究者らは、これまでにSOD1変異ALSモデルマウスにおいて、発症前におけるAMPA受容体阻害薬のtalampanelの投与が運動神経細胞におけるカルシウム濃度の増加を抑制することを報告しています
▽今回、研究者らはALSにおいて運動神経細胞変性が始まる部位である運動神経軸索末端において、talampanel投与によりカルシウム濃度がどうなるかを調べました
▽その結果、発症前からのtalampamel投与は、軸索末端でのカルシウム濃度上昇を緩和しました。一方で発症後に投与しても、緩和効果はみられませんでした
▽ALSにおいて病態変化を受けにくいとされる、動眼筋の支配神経末端においては、発症後のカルシウム濃度の上昇はみられず、talampanel投与によるカルシウム濃度の減少もみられませんでした。動眼神経においてはカルシウム濃度の変動を緩衝する作用があるとのこれまでの報告と一致します。またグルタミン受容体サブユニット2型を発現しており、AMPA受容体がカルシウムを透過しにくいことも一因と思われます
(この研究は、ハンガリー、Biological Research CentreのPataiらにより報告され、平成29年5月17日付のBiochimica et biophysica acta誌に掲載されました)
▽研究者らは、HSP40シャペロンの補助因子であるSis1の過剰発現がTDP-43に起因した細胞毒性を減弱されることをみいだしました
▽Sis1とTDP-43が直接的に相互作用を行っている証拠を見出すことができず、Sis1は間接的な影響によりTDP-43凝集の減弱をもたらしている可能性が示唆されました
▽哺乳類におけるSis1の相同体であるDNAJB1の過剰発現も、皮質神経細胞におけるTDP-43毒性を減弱しました。この結果は、Sis1とその相同体は、ALSにおいて神経保護作用を発揮する可能性を示唆するものです
(この研究は、アメリカ、University of NevadaのParkらにより報告され、平成29年5月22日付のPLoS Genetics誌に掲載されました)
▽5月18日-20日にヨーロッパで開催された国際会議においてMT Pharma Americaが公表した結果によると、エダラボンの24週間投与試験を終了後の患者の追跡調査において、さらに6ヶ月間の追加投与は臨床的に有効であることを示唆する結果が得られたことを公表しました
▽この結果は、24週間で行われた第3相試験の対象患者について、オープンでさらに6ヶ月間エダラボンを追加投与した結果によるものです
▽その結果、48週の全期間を通じてエダラボンと投与された患者(28日間を1クールとし、第2クール以降最初14日間のうち10日間投与し、その後14日間は休薬のサイクル)は、最初24週間はプラセボを投与され、その後オープン期間でエダラボンを投与された患者群と比較して、有意に機能的尺度の悪化度が少なかったとのことです
▽アメリカでは5月5日にFDAがエダラボンをALSに対して承認しており、8月までには患者に投与可能となる見込みです
引用元
https://alsnewstoday.com/2017/05/22/radicava-seen-to-uphold-benefits-over-nearly-a-year-in-extension-trial/
▽Ben-Gurion大学の研究者らは、抗癌剤であるリツキシマブがALS動物モデルに治療的に有効な可能性を報告しました
▽リツキシマブを動物モデルに投与したところ、中枢神経における免疫細胞の正常化がみられたとのことです
▽慢性リンパ性白血病や非ホジキンリンパ腫の治療薬であるリツキシマブは、B細胞をターゲットとするモノクローナル抗体です。
▽リツキシマブの免疫系への作用により、ALSモデル動物における免疫系の異常が是正されることが期待されます
▽リツキシマブ投与によりALSモデルマウスの生存期間が延長したとのことです。
引用元
https://alsnewstoday.com/2017/05/24/als-investigational-drug-based-on-cancer-treatment-rituximab-shows-promise-researchers-say/
・同社のトロポニン活性化剤といえば第3相試験が行われているtirasemtivが知られていますが、同じものかどうなのか、今回の情報ではわかりませんでした
・プラセボ対照で445名を対象に行われる比較的規模の大きな試験になる予定です
引用元
https://clinicaltrials.gov/show/NCT03160898
▽南フロリダ大学の研究者らは、ALSモデルマウスに対して骨髄幹細胞を移植し、血液脊髄関門を修復することにより治療的効果がみられることを報告しました
▽Scientific Reports誌に掲載された報告によると、研究者らは、血液脊髄関門を修復する細胞に分化しうるヒト骨髄幹細胞を発症後のALSモデルマウスに移植し、治療的効果がみられることを確認しました
▽発症後のモデルマウスに対して、幹細胞を静注し、4週後に確認したところ、幹細胞は内皮細胞に分化し、ALSにおいて損傷された血液脊髄関門を修復し、その結果、神経炎症に関与しうる活性化グリア細胞の減少がみられ、機能的にも改善効果がみられたとのことです
▽今後ヒトでの検証が期待されます
引用元
https://www.sciencedaily.com/releases/2017/05/170515091129.htm
▽最新号のelife誌に公表された結果によると、研究者らは、ALSの原因となる遺伝子変異候補を新たに同定しました。この遺伝子はUBQLN4遺伝子です
▽ゼブラフィッシュモデルにおいて、UBQLN4遺伝子の変異は、神経細胞におけるプロテアソームの機能を障害し、軸索の異常をもたらしました
▽しかしながら、quercetinと呼ばれる物質を投与したところ、UBQLN4遺伝子変異による運動神経細胞異常が正常化しました
▽quercetinはβ cateninとよばれる物質のシグナル経路を阻害することにより、遺伝子変異によって生じた機能的異常を是正することで、治療的効果がみられたと考えられています
▽今後ヒトのALS患者において、この遺伝子変異の関与やβ cateninの病態への影響が調べられ、新たな治療法開発につながる可能性があります
引用元
https://alsnewstoday.com/2017/05/18/researchers-identifiy-new-gene-mutation-likely-linked-als-development/
▽BrainStorm社は、同社のNurOwn細胞を用いたALSに対する第3相試験の実施に向けて、カリフォルニアのCenter for Biomedicine & Genetics社の工場において、NurOwn細胞の製造に向けて準備を開始したことを公表しました
▽Center for Biomedicine & Genetics はNurOwn細胞供給の中核的な拠点となる見込みです。
▽FDAは既に行われた第2相試験の結果を受けて、BrainStorm社による第3相試験の実施を承認しています。
▽第3相試験は、アメリカとイスラエルの多施設において、今年後半にも開始予定となっています
引用元
https://alsnewstoday.com/2017/05/17/als-phase-3-study-focus-training-city-hope-produce-nurown-adult-stem-cells/
▽フランスのAB Science社のALS治療薬候補であるmasitinibですが、ALSに対する第3相試験において、機能尺度を改善する有望な結果が得られたことが公表されました
▽この試験は394名のALS患者を対象に、48週間で行われ、リルゾール併用で、masitinib 4.5mg/kg/日投与群とmasitinib 3mg/kg投与群、プラセボ投与群にランダムに割付されました。
▽治療開始前のALSFRS-Rの変化率が1.1点/月未満の患者群を対象として解析を行った結果、masitinib 4.5mg/kg投与群は、プラセボ群と比較して、48週間でのALSFRS-Rの変化量は、3.4点有意に良好な結果となりました。その他、QOL尺度、努力性肺活量なども有意に良好な結果となりました
▽Masitinibは経口投与可能な薬剤であり、肥満細胞とマクロファージを対象に神経炎症を抑制し、有効性を発揮することが期待されている薬剤です。
▽既にヨーロッパではALSに対して条件付承認を得ており、正式な承認についてのコメントは来月にでもなされる予定です。
引用元
https://alsnewstoday.com/2017/05/19/masitinib-slows-als-progression-effective-treatment-trial-data-shows-says-ab-science/
▽研究者らは、タウ蛋白質に対して特異的に作用する抗体であるarmanezumabを開発しました
▽この抗体はアルツハイマー病や前頭側頭型認知症などタウ蛋白質の凝集が関連した神経変性疾患に対する有効性が期待されていますが、ALSにおいても髄液中タウの増加が報告されているため、治療的有効性が期待されています
▽タウに起因した病態の動物モデルにおいて、armanezumabの頭蓋内投与はタウ蛋白質を減少させることがわかっています
▽またarmanezumabは、正常なタウ蛋白質は阻害せず、病的なタウ蛋白質のみを阻害しうることがわかっており、安全性が高いことが期待されます
引用元
https://alsnewstoday.com/2017/05/09/immunotherapy-targeting-tau-protein-als-combatant/
▽その後、変性はより近位部に進展します。そのため、神経筋接合部が治療対象となりうることが示唆されます。
▽これまでに研究者らは、Dok-7蛋白質を介した、筋肉に特異的なリン酸化酵素であるMuSKの活性化が神経筋接合部形成に不可欠であることを報告して来ました
▽今回、研究者らは、SOD1変異ALSモデルマウスを用いて、DOK7遺伝子をエンコードするアデノ随伴ウイルスベクターを用いて、治療的効果を検証しました
▽その結果、DOK7遺伝子導入が、ALSモデルマウスの生存期間を延長し、治療的効果を有することが判明しました
(この研究は、東京大学のMiyoshiらにより報告され、平成29年5月10日付のEMBO molecular medicine誌に掲載されました)
▽ALSにおける筋痙攣への対処法として、ハーバード大学の研究者らは、感覚神経に分布するTRPチャネルをターゲットとして、カプサイシンなどの物質の有効性を検証する臨床試験が予定されています
▽今夏にもアメリカで第2相試験の開始が予定されています
引用元
http://www.alsresearchforum.org/a-potential-cramp-reliever-muscles-in-the-als-clinic-at-phase-2/
▽すでに当ブログでも触れましたが、5月5日にFDAがエダラボンをALS治療薬として承認しました
▽この承認は、発症初期のALS患者のみをターゲットとした小規模の臨床試験である"study 19"の結果に基づいたものとのことです
▽発症初期(診断後2年以内などの条件を満たす)のALS患者エダラボン投与により24週後のALSFRS-Rの変化量はプラセボよりも2.5点有意に少なかったことが報告されています
▽しかしながら、さらに長期間の有効性などについてはわかっていないため、日本では販売後調査が継続中です
引用元
http://www.alsresearchforum.org/fda-approves-edaravone-as-a-treatment-for-als-2/
▽P糖蛋白質はATP結合輸送体であり、薬物の排泄に中心的な役割を果たしています。P糖蛋白質をターゲットにすることは、中枢神経への薬物移行性を改善するために有望な戦略となります
▽今回、研究者らは、動物モデルにおいて、リゾホスファチジン酸およびアミトリプチリンが、LPA1R( lysophosphatidic acid 1 receptor)を介してP糖蛋白質の輸送活性を減弱させ、薬物の中枢神経への透過性を改善させることをみいだしました
▽ALSモデルマウスであるSOD1変異モデルマウスにおいても、 リゾホスファチジン酸およびアミトリプチリンはP糖蛋白質の活性を減弱させました
▽以上の結果は、これらの物質が、薬物の中枢神経移行性を改善させるために有用である可能性を示唆するものです
(この研究は、アメリカ、National Institute of Environmental Health SciencesのBanksらにより報告され、2017年1月のJournal of cerebral blood flow and metabolism 誌に掲載されました)
▽今回、研究者らは、脊髄損傷モデルラットにおいて、アデノウイルスベクターによりVEGFおよびANGを脊髄内に注入し、治療的効果を検討しました
▽その結果、脊髄損傷後30日後において、アデノウイルスベクター投与群は、アストロサイトの活性に関与するS100βが、対象群と比較して、2倍増加しており、運動機能についても36%高い改善を示しました
▽以上の結果は、アデノウイルスベクターによるVEGFおよびANG注入が、脊髄損傷後の回復促進作用を有する可能性を示唆するものです
(この研究は、ロシア、Kazan State Medical UniversityのPovyshevaらにより報告され、平成29年4月28日付のJournal of neurosurgery. Spine誌に掲載されました)
▽14名の患者から1×10の9乗個の末梢血単核球細胞が採取されました。その後、クモ膜下腔へ移植されました。
▽その結果、血液生化学検査などで異常所見はなく、移植も安全に施行されました。移植前1週間、移植後1,2,4,12週間において機能的尺度も評価されましたが、移植前後で有意差はありませんでした
▽以上の結果は、自家末梢血単核球移植が安全であることを示唆するものです。しかし、治療的効果は目立ったものではないようです。さらに大規模な試験での検証が必要です
(この報告は、中国、Dalian Medical UniversityのLiらにより報告され、平成29年3月12日付のNeural regeneration research誌に掲載されました)
▽1997年以降、ALS啓発活動、ALS治療法発見のための資金供与活動を続けている”ALS Ride for Life”が20周年を迎えました
▽この活動は1993年にALSと診断されたChris Pendergast氏が開始したもので、現在も活動中であり、最近では車椅子でニューヨークなどでの行進を行っています
▽彼を中心とした活動により、これまでに700万ドルが研究資金として供与されてきました。
▽今年も5月5日から14日まで、ワシントンで活動が行われる予定です
引用元
https://alsnewstoday.com/2017/05/05/cure-als-ride-for-life-marks-the-20th-year-of-hope-for-chris-pendergast/