▽運動神経細胞の細胞質におけるTDP-43の蓄積が、ALSの病態として重要ですが、TDP-43が蓄積する機序はよくわかっていません。研究者らは、これまでに、CDKs(cyclin-dependent kinases)の阻害薬が細胞質のストレス顆粒中のTDP-43蓄積を防ぎ、その機能はストレス顆粒中からのhnRNP K(heterogeneous riboucleoprotein K)除去と関連することを示しました

▽研究者らは、今回、TDP-43とhnRNP Kとの関連性と、CDKsによりこれらが調節される仕組みについて調べました。

▽CDK2の抑制は、ストレス顆粒へのTDP-43への蓄積を阻害しました。リン酸化したCDK2は、ストレス顆粒中において、TDP-43およびリン酸化したhnRNP Kと同時に局在化していました。

▽CDK2のリン酸化を抑制することにより、hnRNP Kのリン酸化が阻害され、ストレス顆粒中への局在化が阻害されました。hnRNP KはTDP-43と相互作用をしており、hnRNP Kのストレス顆粒中への局在化が起こらないと、TDP-43のストレス顆粒中への蓄積も起こりませんでした

▽hnRNP Kのリン酸化部位の変異を導入することにより、hnRNP KとTDP-43のストレス顆粒中への蓄積が阻害されました。siRNAを用いてhnRNP Kの遺伝子発現を阻害することでも、TDP-43の蓄積が阻害されました。

▽ALS患者においては、脊髄運動神経細胞中において、CDK2とhnRNP Kの遺伝子発現が減少していることがわかっており、これらの蛋白質がTDP-43の蓄積に重要な役割を果たすことを示唆しています。これらリン酸化酵素のTDP-43蓄積に果たす役割を明らかにすることにより、新たな治療法開発につながることが期待されます。

（この研究はオーストラリア、Macquarie UniversityのMoujalledらにより報告され、平成27年3月15日付のHuman Molecular Genetics誌に掲載予定です）
引用元
http://hmg.oxfordjournals.org/content/24/6/1655.abstract