▽今回研究者らは、TDP-43変異ALSモデルマウスの中枢神経における内在性カンナビノイド伝達経路の変化を調べました。
▽TDP-43変異モデルマウスの運動徴候発症後においては、脊髄中において反応性のマイクログリオーシスが観察され、CB2受容体の発現増加が観察されました
▽二重免疫染色法を用いた研究により、ミクログリアにおいて、CB2受容体が発現増加していることがわかりました。また内在性カンナビノイドの量も増加傾向がみられました
▽脊髄のみならず、大脳皮質でも同様の変化が観察されるかどうか調べましたが、大脳皮質ではそのような変化は観察されませんでした。
▽以上の結果は、CB2受容体を介した内在性カンナビノイド伝達経路の異常が、TDP-43に関連したALSの病態に関与しており、この経路の異常に介入することで治療的効果が期待できる可能性があることを示唆するものです。現在研究グループは、治療薬候補について、実際に効果があるかどうかの検証実験を行っています
（この研究は、スペイン、Universidad Complutense, MadridのEspejo-Porrasらにより報告され、平成27年3月29日付のJournal of neuroimmune pharmacology誌に掲載されました）
引用元
http://link.springer.com/article/10.1007/s11481-015-9602-4
▽TDP-43変異モデルマウスの運動徴候発症後においては、脊髄中において反応性のマイクログリオーシスが観察され、CB2受容体の発現増加が観察されました
▽二重免疫染色法を用いた研究により、ミクログリアにおいて、CB2受容体が発現増加していることがわかりました。また内在性カンナビノイドの量も増加傾向がみられました
▽脊髄のみならず、大脳皮質でも同様の変化が観察されるかどうか調べましたが、大脳皮質ではそのような変化は観察されませんでした。
▽以上の結果は、CB2受容体を介した内在性カンナビノイド伝達経路の異常が、TDP-43に関連したALSの病態に関与しており、この経路の異常に介入することで治療的効果が期待できる可能性があることを示唆するものです。現在研究グループは、治療薬候補について、実際に効果があるかどうかの検証実験を行っています
（この研究は、スペイン、Universidad Complutense, MadridのEspejo-Porrasらにより報告され、平成27年3月29日付のJournal of neuroimmune pharmacology誌に掲載されました）
引用元
http://link.springer.com/article/10.1007/s11481-015-9602-4
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・ScienceDailyの記事からです。Experimental Biology 2015で発表された学会報告です。
▽18以上の研究グループからなる国際チームにより開発された物質が、動物実験での予備的な試験により、蛋白質の凝集を高い安全性で阻害することがわかりました。
▽この物質は、蛋白質凝集が関与するALSなどの疾患に対する新たな治療戦略となる可能性があります。
▽研究者らは、今回開発された物質を、分子のピンセットと呼んでいます。なぜなら、この物質は、凝集した蛋白質のリシン鎖の部位を取り囲むように作用するからです。この物質は、凝集した異常蛋白質のみに作用し、正常な蛋白質には作用しない特性を有します。
▽分子のピンセットとして作用する物質候補は複数ありましたが、CLR01と呼ばれる物質が最も効果的に作用し、パーキンソン病などのいくつかの蛋白質凝集の関与する変性疾患の動物モデルに対する有効性が確認されています。
▽CLR01は安全性も高く、多くの神経変性疾患に対する治療薬の基盤となる物質になる可能性があります。
▽現在CLR01の経口摂取による生物学的利用能を高める工夫などが行われています。
引用元
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/03/150329141013.htm
▽18以上の研究グループからなる国際チームにより開発された物質が、動物実験での予備的な試験により、蛋白質の凝集を高い安全性で阻害することがわかりました。
▽この物質は、蛋白質凝集が関与するALSなどの疾患に対する新たな治療戦略となる可能性があります。
▽研究者らは、今回開発された物質を、分子のピンセットと呼んでいます。なぜなら、この物質は、凝集した蛋白質のリシン鎖の部位を取り囲むように作用するからです。この物質は、凝集した異常蛋白質のみに作用し、正常な蛋白質には作用しない特性を有します。
▽分子のピンセットとして作用する物質候補は複数ありましたが、CLR01と呼ばれる物質が最も効果的に作用し、パーキンソン病などのいくつかの蛋白質凝集の関与する変性疾患の動物モデルに対する有効性が確認されています。
▽CLR01は安全性も高く、多くの神経変性疾患に対する治療薬の基盤となる物質になる可能性があります。
▽現在CLR01の経口摂取による生物学的利用能を高める工夫などが行われています。
引用元
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/03/150329141013.htm
（ハプロ不全：一対の相同染色体のうち，一方の遺伝子の不活性化で起こる表現型の変異）
▽今回ドイツの研究者らを中心とした研究グループが、252名の家族性ALS患者と、827名の健常対照群を対象に、エキソーム・シークエンス解析を行いました。
▽その結果、TANK-binding kinase 1とよばれる蛋白質をコードするTBK1遺伝子の、機能喪失型の変異が13名の家族性ALS患者において見いだされました
▽この変異は、1010名の孤発性ALS患者や650名の健常対照群においてはみられませんでした。試験管内での実験により、機能喪失型の変異を有するTBK1蛋白質は、発現が抑制されており、TBK1の作用対象であるoptineurinとの相互作用も喪失していることがわかりました。optineurinも又、ALSの病態に関与していると考えられています。
▽以上の研究結果は、TBK1遺伝子のハプロ不全が一部の家族性ALSと前頭側頭型認知症の病因となることを示唆しています。
（この研究は、ドイツ、 Ulm UniversityのFreischmidtらにより報告され、平成27年3月24日付のNature Neuroscience誌に掲載されました）
引用元
http://www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/full/nn.4000.html
▽今回ドイツの研究者らを中心とした研究グループが、252名の家族性ALS患者と、827名の健常対照群を対象に、エキソーム・シークエンス解析を行いました。
▽その結果、TANK-binding kinase 1とよばれる蛋白質をコードするTBK1遺伝子の、機能喪失型の変異が13名の家族性ALS患者において見いだされました
▽この変異は、1010名の孤発性ALS患者や650名の健常対照群においてはみられませんでした。試験管内での実験により、機能喪失型の変異を有するTBK1蛋白質は、発現が抑制されており、TBK1の作用対象であるoptineurinとの相互作用も喪失していることがわかりました。optineurinも又、ALSの病態に関与していると考えられています。
▽以上の研究結果は、TBK1遺伝子のハプロ不全が一部の家族性ALSと前頭側頭型認知症の病因となることを示唆しています。
（この研究は、ドイツ、 Ulm UniversityのFreischmidtらにより報告され、平成27年3月24日付のNature Neuroscience誌に掲載されました）
引用元
http://www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/full/nn.4000.html
▽これまでの研究からアストロサイトなどのグリア細胞がTDP-43に関連したALSに関与することが示唆されています。しかしTDP-43に関連した運動神経細胞死におけるミクログリアの役割は良くわかっていません。
▽今回、研究者らは、ミクログリアからのTDP-43除去が、MAPK/ERK経路を介してシクロオキシゲナーゼ２（COX-2）とプロスタグランジンE2（PGE2）の発現を促進し、神経毒性を発揮することを示しました。
▽ミクログリアからのTDP-43除去は、正常な機能を果たすTDP-43が存在しなくなるということで、ALSの病態を部分的に再現するものと考えられています。アストロサイトからのTDP-43除去では神経毒性は観察されませんでした。
▽さらに、COX-2阻害薬であるセレコキシブ（商品名：セレコックス、NSAIDの一種）投与により、TDP-43除去ミクログリアによる神経毒性が大幅に緩和されることがわかりました
▽以上の結果は、ミクログリアによる神経毒性は、COX2-PGE2を介した分子経路により発揮され、セレコキシブがTDP-43に関連したALSに対して治療的効果を有する可能性を示唆するものです
管理人注：ALSに対するセレコキシブの有効性の有無については、既に臨床試験が行われており、結果は残念ながら有意な有効性がみられないものでした。しかし、臨床試験において髄液中のプロスタグランジンE2量の減少は観察されておらず、用量が不足していた可能性や、中枢神経において充分な作用が発揮されていなかった可能性があります。このような問題点が解消した場合や、TDP-43に関連した病態のサブグループにおいては、異なる結果が期待できるかもしれません。今後の検証が待たれます。
（この研究は、中国、 Soochow UniversityのXiaらにより報告され、平成27年3月26日付のCell death & disease誌に掲載されました）
引用元
http://www.nature.com/cddis/journal/v6/n3/abs/cddis201569a.html
▽今回、研究者らは、ミクログリアからのTDP-43除去が、MAPK/ERK経路を介してシクロオキシゲナーゼ２（COX-2）とプロスタグランジンE2（PGE2）の発現を促進し、神経毒性を発揮することを示しました。
▽ミクログリアからのTDP-43除去は、正常な機能を果たすTDP-43が存在しなくなるということで、ALSの病態を部分的に再現するものと考えられています。アストロサイトからのTDP-43除去では神経毒性は観察されませんでした。
▽さらに、COX-2阻害薬であるセレコキシブ（商品名：セレコックス、NSAIDの一種）投与により、TDP-43除去ミクログリアによる神経毒性が大幅に緩和されることがわかりました
▽以上の結果は、ミクログリアによる神経毒性は、COX2-PGE2を介した分子経路により発揮され、セレコキシブがTDP-43に関連したALSに対して治療的効果を有する可能性を示唆するものです
管理人注：ALSに対するセレコキシブの有効性の有無については、既に臨床試験が行われており、結果は残念ながら有意な有効性がみられないものでした。しかし、臨床試験において髄液中のプロスタグランジンE2量の減少は観察されておらず、用量が不足していた可能性や、中枢神経において充分な作用が発揮されていなかった可能性があります。このような問題点が解消した場合や、TDP-43に関連した病態のサブグループにおいては、異なる結果が期待できるかもしれません。今後の検証が待たれます。
（この研究は、中国、 Soochow UniversityのXiaらにより報告され、平成27年3月26日付のCell death & disease誌に掲載されました）
引用元
http://www.nature.com/cddis/journal/v6/n3/abs/cddis201569a.html
・Orhphan drugとは、対象患者が20万人以下の希少疾患に対する治療薬開発に対して、税制上の優遇措置や一定期間の市場独占権などをFDAが承認し、開発を促進する制度です。
▽AB science社のMastinibは現在第3相臨床試験中のALS治療薬候補であり、肥満細胞からの炎症促進物質の遊離を阻害し、抗炎症作用により治療的効果が期待されているものです。
▽Treeway社のTW001はフリーラジカル除去作用を有する薬剤です。明確な記載がなく、掲示板の情報なので間違いかもしれませんが、ALS TDIの掲示板の情報から推測するとエダラボンと同一の薬剤の可能性があります。これから臨床試験が予定されており、日本で承認された場合、世界に先駆けてエダラボンのALSに対する保険適応が認められることになります。
引用元
http://www.researchals.org/?gclid=Cj0KEQjwt7KiBRD9lOePpe_BhrgBEiQAHaS_19xxDavbv7MVl2Jhc29zc1rdwvQ8eK-KnS9hkvOxgkoaAmFP8P8HAQ
▽AB science社のMastinibは現在第3相臨床試験中のALS治療薬候補であり、肥満細胞からの炎症促進物質の遊離を阻害し、抗炎症作用により治療的効果が期待されているものです。
▽Treeway社のTW001はフリーラジカル除去作用を有する薬剤です。明確な記載がなく、掲示板の情報なので間違いかもしれませんが、ALS TDIの掲示板の情報から推測するとエダラボンと同一の薬剤の可能性があります。これから臨床試験が予定されており、日本で承認された場合、世界に先駆けてエダラボンのALSに対する保険適応が認められることになります。
引用元
http://www.researchals.org/?gclid=Cj0KEQjwt7KiBRD9lOePpe_BhrgBEiQAHaS_19xxDavbv7MVl2Jhc29zc1rdwvQ8eK-KnS9hkvOxgkoaAmFP8P8HAQ
・CYBERDYNE社のHPのプレスリリースからです。
▽HAL医療用（下肢タイプ）がALSを含めた希少難病用に、3月25日付で薬事承認申請されました
▽審査期間を9ヶ月ほどに短縮し、早期承認を目指したいとのことです
・早期の承認が期待されます
・HALの実際の効果などについての情報をお持ちの方はお寄せいただけますと幸いです
引用元
http://www.cyberdyne.jp/company/PressReleases_detail.html?id=2704
▽HAL医療用（下肢タイプ）がALSを含めた希少難病用に、3月25日付で薬事承認申請されました
▽審査期間を9ヶ月ほどに短縮し、早期承認を目指したいとのことです
・早期の承認が期待されます
・HALの実際の効果などについての情報をお持ちの方はお寄せいただけますと幸いです
引用元
http://www.cyberdyne.jp/company/PressReleases_detail.html?id=2704
（シャペロン：他の蛋白質が正しい折り畳みをして機能を獲得するのを助ける蛋白質の総称）
▽SOD1変異に起因するALSは、折り畳み異常を有するSOD1蛋白質が、ミトコンドリアや小胞体などの細胞内器官の細胞質側に蓄積することが特徴です。
▽ミトコンドリア膜に沈着した異常折り畳みSOD1蛋白質の抑制作用を有する物質を分析した結果、非運動神経細胞に豊富に存在し、ATP非依存性蛋白質折り畳みシャペロンとして機能する、マクロファージ遊走阻止因子（MIF）が同定されました。
▽MIFは、変異SOD1蛋白質の折り畳み異常を直接的に阻害しました。神経細胞においてMIF濃度を上昇させると、折り畳み異常SOD1蛋白質の凝集が阻害され、運動神経細胞の生存期間が延長しました。
▽運動神経細胞では、MIFの発現量は少なく、MIFによるシャペロン活性が低いことが、変異SOD1蛋白質による折り畳み異常が起こりやすいことにつながると考えられました。
▽MIFのシャペロン活性を高めることにより、SOD1変異に起因するALSに対する治療的効果が期待できます。
（この研究は イスラエル、Ben-Gurion UniversityのIsraelsonらによって報告され、平成27年3月17日付のNeuron誌に掲載されました）
引用元
http://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(15)00149-X
▽SOD1変異に起因するALSは、折り畳み異常を有するSOD1蛋白質が、ミトコンドリアや小胞体などの細胞内器官の細胞質側に蓄積することが特徴です。
▽ミトコンドリア膜に沈着した異常折り畳みSOD1蛋白質の抑制作用を有する物質を分析した結果、非運動神経細胞に豊富に存在し、ATP非依存性蛋白質折り畳みシャペロンとして機能する、マクロファージ遊走阻止因子（MIF）が同定されました。
▽MIFは、変異SOD1蛋白質の折り畳み異常を直接的に阻害しました。神経細胞においてMIF濃度を上昇させると、折り畳み異常SOD1蛋白質の凝集が阻害され、運動神経細胞の生存期間が延長しました。
▽運動神経細胞では、MIFの発現量は少なく、MIFによるシャペロン活性が低いことが、変異SOD1蛋白質による折り畳み異常が起こりやすいことにつながると考えられました。
▽MIFのシャペロン活性を高めることにより、SOD1変異に起因するALSに対する治療的効果が期待できます。
（この研究は イスラエル、Ben-Gurion UniversityのIsraelsonらによって報告され、平成27年3月17日付のNeuron誌に掲載されました）
引用元
http://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(15)00149-X
・コメント欄にて何人かの方から情報提供をいただきました。ありがとうございます。
・慶応大学の研究グループの、iPS細胞を用いた創薬研究の報告が、NHKのニュースで取り上げられました
・今後の臨床研究に期待です。
・17種類の薬の詳細についてご存知の方は、是非情報をお寄せください。
http://www3.nhk.or.jp/news/html/20150320/k10010022761000.html
・慶応大学の研究グループの、iPS細胞を用いた創薬研究の報告が、NHKのニュースで取り上げられました
・今後の臨床研究に期待です。
・17種類の薬の詳細についてご存知の方は、是非情報をお寄せください。
http://www3.nhk.or.jp/news/html/20150320/k10010022761000.html
▽ペンシルベニア州立医科大学の研究グループがALSと前頭側頭型認知症の10-30%の病因となる遺伝子異常に対して、保護的に作用するDNA修飾機構を発見しました。
▽このDNA修飾はエピジェネティクスとよばれ、DNAのメチル化などの後天的な修飾をさします。今回特定の部位のDNAの過剰なメチル化が、病態に対して保護的な作用を有することが報告されました
▽TDP-43とも関連するC9orf72遺伝子の変異は、ALSの病因の1つといわれています。C9orf72遺伝子変異を有するALS患者と、健常者とで、MRIを用いた画像形態的な比較が行われました。
▽その結果、C9orf72遺伝子のメチル化が過剰な患者については、海馬や前頭葉、視床領域の灰白質体積がより大きいことがわかりました。このことはC9orf72遺伝子の過剰なメチル化が神経保護的に作用する可能性を示唆するものです。
▽また、剖検の結果でも、C9orf72遺伝子の過剰メチル化がおきていた患者では、より神経細胞喪失が少ないことがわかりました。縦断的研究においても、C9orf72遺伝子の過剰メチル化を有する11名の患者を追跡した結果、病態進行速度がゆるやかなことがわかりました
▽以上の結果は、precision medicineとして、C9orf72遺伝子の過剰メチル化をもたらす薬剤の開発が、創薬ストラテジーとして有望なことを示唆しています。
引用元
http://www.uphs.upenn.edu/news/News_Releases/2015/03/mcmillan/
▽このDNA修飾はエピジェネティクスとよばれ、DNAのメチル化などの後天的な修飾をさします。今回特定の部位のDNAの過剰なメチル化が、病態に対して保護的な作用を有することが報告されました
▽TDP-43とも関連するC9orf72遺伝子の変異は、ALSの病因の1つといわれています。C9orf72遺伝子変異を有するALS患者と、健常者とで、MRIを用いた画像形態的な比較が行われました。
▽その結果、C9orf72遺伝子のメチル化が過剰な患者については、海馬や前頭葉、視床領域の灰白質体積がより大きいことがわかりました。このことはC9orf72遺伝子の過剰なメチル化が神経保護的に作用する可能性を示唆するものです。
▽また、剖検の結果でも、C9orf72遺伝子の過剰メチル化がおきていた患者では、より神経細胞喪失が少ないことがわかりました。縦断的研究においても、C9orf72遺伝子の過剰メチル化を有する11名の患者を追跡した結果、病態進行速度がゆるやかなことがわかりました
▽以上の結果は、precision medicineとして、C9orf72遺伝子の過剰メチル化をもたらす薬剤の開発が、創薬ストラテジーとして有望なことを示唆しています。
引用元
http://www.uphs.upenn.edu/news/News_Releases/2015/03/mcmillan/
▽RNA結合蛋白質であるFUSやDNA結合蛋白質であるTDP-43の変異がALSの病因の一部として報告されています。これら変異FUSないし変異TDP-43が折り畳み異常をきたし、凝集することで、細胞傷害性を発揮すると考えられています。
▽さらに、FUS変異やTDP-43変異に関連して、FUSないしTDP-43の作用対象となる遺伝子のスプライシング調節異常や、ミトコンドリア機能異常などが報告されています
▽変異FUSや変異TDP-43がいかにしてALSの病態をもたらすかについての詳細はわかっていません。
▽今回、研究者らは、新たにOxr1（oxidative resistance 1）蛋白質が、ALS患者の脊髄中において発現増加し、さらに酸化的ストレスに起因したアポトーシスから神経細胞を保護することをみいだしました。
▽Oxr1の機能を調べるため、蛋白質の相互作用について調べました。その結果、Oxr1はFUS蛋白質や、TDP-43蛋白質に結合し、FUSないしTDP-43が変異を有する場合、その結合特性が変化することをみいだしました。
▽変異FUSや変異TDP-43が発現している細胞においてOxr1濃度が上昇すると、細胞質内の蛋白質の異常局在化や、凝集、ミトコンドリア遺伝子のスプライシング異常などが是正されることがわかりました。
▽以上の所見は、Oxr1がTDP-43蛋白症に起因した病態に対して治療的有効性を有する可能性を示唆するものです
（この報告は、イギリス、 University of OxfordのMattéa J. Finelliらによって報告され、平成27年3月16日付のHuman Molecular Genetics誌に掲載されました）
引用元
http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2015/03/19/hmg.ddv104.abstract
▽さらに、FUS変異やTDP-43変異に関連して、FUSないしTDP-43の作用対象となる遺伝子のスプライシング調節異常や、ミトコンドリア機能異常などが報告されています
▽変異FUSや変異TDP-43がいかにしてALSの病態をもたらすかについての詳細はわかっていません。
▽今回、研究者らは、新たにOxr1（oxidative resistance 1）蛋白質が、ALS患者の脊髄中において発現増加し、さらに酸化的ストレスに起因したアポトーシスから神経細胞を保護することをみいだしました。
▽Oxr1の機能を調べるため、蛋白質の相互作用について調べました。その結果、Oxr1はFUS蛋白質や、TDP-43蛋白質に結合し、FUSないしTDP-43が変異を有する場合、その結合特性が変化することをみいだしました。
▽変異FUSや変異TDP-43が発現している細胞においてOxr1濃度が上昇すると、細胞質内の蛋白質の異常局在化や、凝集、ミトコンドリア遺伝子のスプライシング異常などが是正されることがわかりました。
▽以上の所見は、Oxr1がTDP-43蛋白症に起因した病態に対して治療的有効性を有する可能性を示唆するものです
（この報告は、イギリス、 University of OxfordのMattéa J. Finelliらによって報告され、平成27年3月16日付のHuman Molecular Genetics誌に掲載されました）
引用元
http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2015/03/19/hmg.ddv104.abstract
・コメント欄で亜鉛サプリメント摂取についてご質問がありましたので、関連する論文について少し調べてみました。
・やや古い論文ですが、2008年のPhys Med Rehabil Clin N Am. 2008 August ; 19(3): 573–に掲載された論文”Nutrition and Dietary Supplements in Motor Neuron Disease”から、ALSとサプリメント、栄養の記載について抜粋します
栄養と生存期間
▽低体重や栄養不良はALSにおいては望ましくない状況です。BMIが18.5より低いことは、独立した予後不良因子として知られています
▽この点において、胃瘻からの経腸栄養は、体重の安定化に寄与し、メリットがあります。またイタリアでの観察研究の結果によると、経口栄養継続群と比較して、胃瘻造設群では、生存期間に3倍の差があったとのことです。これらのデータについては議論の余地があるところですが、栄養状態が良好であることは重要といえます。
サプリメントについて
▽有効性について十分な科学的根拠はありませんが、ALS患者の75％がなんらかのサプリメントを摂取しているとのデータがあります。
サプリメントの有効性についての仮説
・酸化ストレス
▽酸化的損傷は、運動神経細胞死に関与する要因であると考えられています。活性酸素は脂質や蛋白質、DNAと反応し、細胞の損傷をもたらします。神経細胞は代謝が活発であり、活性酸素種も多く発生します。神経細胞は脂質やイオンを豊富に含んでおり、活性酸素種の影響を受けやすいと考えられています。
▽グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ、SODなどは、全て内因性の抗酸化作用物質です。SOD1蛋白質の変異は家族性ALSの病因となっています。
▽酸化的損傷のマーカーである、カルボニル化蛋白や、8-hydroxy-2-deoxyguanosine(8-OHdG)は、孤発性ALS患者の運動皮質において増加が認められています。血漿中の8-OHdGとTBARS（thiobarbituric acid reactive substances）も孤発性ALS患者において増加が報告されています。
▽抗酸化作用を有するサプリメントを摂取することにより、酸化的損傷が減少するのであれば、有効性が期待できる可能性があります
・細胞興奮毒性
▽グルタミン酸は、中枢神経における主要な興奮性伝達物質です。シナプスにおいてグルタミン酸の再取り込みが障害されると、神経細胞のカルシウムチャネルの持続的な活性化が起こり、フリーラジカルの産生が増大し、ミトコンドリアなど細胞内器官の障害が生じます。
▽孤発性ALS患者の脳脊髄液中において、グルタミン酸濃度の上昇が報告されています。リルゾールはシナプスでのグルタミン酸の放出を阻害することで治療的効果が期待される薬剤です。
▽グルタミン酸系を抑制する作用を有するようなサプリメントがあれば、治療的効果が期待できるかもしれません
・ミトコンドリア機能異常
▽孤発性ALS患者や、SOD1変異モデルマウスにおいて、ミトコンドリア機能異常を示唆する報告がなされています。ミトコンドリア電子輸送系の構造的異常やミトコンドリアDNA変異がALSの病態の一部をなすとの報告もあります。ミトコンドリアの主要な機能は、酸化的リン酸化によるエネルギー産生です。
▽神経細胞ではエネルギー需要が高いため、ミトコンドリアによるエネルギー供給は重要であり、神経細胞には多数のミトコンドリアが存在しています。何らかの原因によりミトコンドリア機能が障害されたり、ミトコンドリア自体の機能異常が存在すると、フリーラジカルの産生が増大し、細胞内カルシウム濃度の増大が生じ、細胞損傷の原因となります。
▽フリーラジカルによる損傷の影響を軽減するようなサプリメントや、ミトコンドリア膜の安定化などをもたらすサプリメントがあれば、ALSに対して治療的効果が期待できる可能性があります。
各種サプリメントの有用性についての科学的根拠
・ビタミンE
▽ルー・ゲーリックが1940年代にビタミンEの異性体であるα-トコフェロールを週に1回筋注を受けて以来、経験的にビタミンEは最も広くALSにおけるサプリメントとして流通しています。しかし有効性についての科学的根拠は確立していません。
（前臨床段階のデータ）
▽SOD1変異モデルマウスにおいて、ビタミンEサプリは、生存期間の延長効果は認めませんでした。しかし発症を遅らせ、病態進行速度を部分的にゆるやかにすることを示唆するデータが得られています。
▽SOD1変異モデルマウスでは、過酸化水素産生が増加しているといわれており、その結果ヒドロキシフリーラジカルが増加しているといわれています。αートコフェロールは、ヒドロキシラジカルを直接的に中和する作用があり、治療的効果が期待されます。
（臨床試験のデータ）
▽ALS患者において、ビタミンE欠乏症が存在するかどうかを検証した3つの臨床試験では、いずれもビタミンE欠乏の存在は支持されませんでした。
▽発症前からのビタミンE使用と、ALS発症リスクの関連性については、大規模な疫学的観察研究が存在しています。1982年にアメリカで行われた研究では、96万人近い成人が参加しました。その結果、10年以上にわたり規則的にビタミンEを摂取しているヒトは、ALSに起因した死亡率が有意に低いとの結果でした。ビタミンE使用者は、非使用者と比較して、ALSに起因した死亡率が62％低いとの結果でした。
▽この研究結果は、先日ご紹介した研究と同様に、観察研究ですので、科学的根拠の質のレベルとしては高いものではなく、確証のない結果ではありますが、ビタミンEサプリメントが広く使用されている現状の一因となっています
▽別の症例対照研究では、132名のALS患者と、年齢、性別のマッチした220名の健常者とで、多価不飽和脂肪酸摂取量、ビタミンE摂取量とALS発症リスクとの関連性が検討されました。その結果、不飽和脂肪酸摂取量が上位30％以内の群では、下位30％以内の群と比較して、60％ほどALS発症リスクが低く、ビタミンE摂取量が上位30％以内の群では、下位30％以内の群と比較して、ALS発症リスクが50％低いことがわかりました。
▽これらの観察研究による報告を総合するとビタミンE摂取は、ALS発症に対して防御的に働く可能性があります。しかし、より科学的に質の高い研究である、介入研究の結果では、ビタミンEのALSに対する有効性は支持されていません。
▽フランスでは、289名のALS患者を対象に、α-トコフェロール1000mg摂取群と、プラセボ群の二群に分けた無作為割付二重盲検比較試験が12ヶ月間で行われました。その結果、機能尺度や生存期間の有意な延長効果はみられませんでした。
▽ドイツでは、160名のALS患者を対象に、さらに高用量の5000mgのビタミンE摂取群と、プラセボ群とで二重盲検比較試験が18ヶ月間で行われましたが、生存期間や機能尺度において有意な治療的効果はみられませんでした。
・ビタミンB群
▽葉酸やメチルコバラミンなどのビタミンB群サプリはしばしばALS患者で摂取されているサプリメントです。
▽SOD1変異モデルマウスにおいては、ホモシステイン濃度の上昇が観察されています。ビタミンB12と葉酸は、ホモシステインをメチオニンに変換する役割に関与しています。その結果、ホモシステイン濃度の減少が期待できます。ビタミンB6もまた、ホモシステインを含硫アミノ酸に変換する経路に関与しています。
▽1998年にALS患者に対して、メチルコバラミン大量投与の有効性を確認する無作為割付二重盲検比較試験が行われました。24名のALS患者が対象となり、第1群に対しては、25mg/dayのメチルコバラミン筋注が連日28日間施行され、第2群に対しては0.5mg/dayの低用量のメチルコバラミン筋注が28日間施行されました。
▽その結果、大量のメチルコバラミンを筋注した群においては、12名中8名で筋活動電位の振幅がベースラインよりも有意に改善したとの報告がなされました。ALS患者の一部の群においては、高用量のメチルコバラミン投与により神経機能が改善する可能性を示唆するものです。
▽臨床機能の改善効果がみられたかどうかについては報告されていませんが、このような試験の結果が、ビタミンB群サプリメントが広く使用されている現状につながっています
・亜鉛
▽亜鉛はSOD1蛋白質と協働して作用するため、治療的効果の可能性が示唆されていました。ALSモデルマウスにおける変異SOD1蛋白質は、亜鉛結合能の障害が報告されており、細胞傷害性を有するとされます。
▽亜鉛サプリメントは、メタロチオネイン転写活性化をもたらし、抗酸化作用を促進するといわれています。したがって、特に亜鉛はSOD1蛋白質変異を有する家族性ALSに対して有効性が期待できるのではと考えられていました。
▽ALSモデルマウスに対する亜鉛サプリメントの有効性を検証した報告が２つあります。１つ目の実験ではSOD1変異モデルマウスに対して2つの異なる用量(75mg/kgおよび375mg/kg)の亜鉛投与がされ、プラセボ投与群と比較されました。結果は期待に反して、亜鉛投与群では生存期間が短縮しました。亜鉛投与量が多いほど、生存期間は短縮しました。この結果は、亜鉛投与が疾患の進展を促進させることを示唆させるものでした。
▽2つ目の実験では、1つ目の実験よりも少ない用量の亜鉛がSOD1変異モデルマウスに投与されました（12mg/kg）。その結果、モデルマウスの生存期間を11日ほど延長する効果がみられました。しかし亜鉛の用量を18mg/kgとしたところ、生存期間は短縮しました。またこの生存期間短縮の影響は、亜鉛と銅を同時に投与すると消失しました。亜鉛投与の際には、銅を同時に投与することが、毒性を緩和するために重要であるようです。
▽亜鉛のサプリをヒトに使用する際には、用量に慎重な注意が必要です。過剰摂取により中毒症状を呈する危険があります。
・メラトニン
▽メラトニンは抗酸化作用を有する物質です。グルタチオンペルオキシダーゼを活性化させ、一酸化窒素合成を抑制します。運動神経細胞培養液において、メラトニン投与は、用量依存性にグルタミン酸誘発性の細胞死を抑制しました。
▽ALSモデルマウスにおいて、症状発現前にメラトニンを投与したところ、症状発現の遅延と、生存期間の延長が確認されました。しかし症状発現後にメラトニンを投与しても、生存期間の延長効果はみられませんでした。
▽ALS患者に対しては、31名のALS患者に対して300mg/dayの高用量メラトニンが24ヶ月間投与され、健常者と比較されました。酸化的ストレスの度合いが、血中カルボニル化蛋白の量で比較されました。ベースラインではALS患者は健常者より有意にカルボニル化蛋白が高値を示していました。4ヶ月の治療後には、ALS患者と健常者でカルボニル化蛋白量は同じレベルとなり、メラトニンによる抗酸化作用の発揮を示唆する結果でした。この研究では症状進展の度合いなどの治療的効果については報告されていません。
・クレアチン
▽クレアチンは前臨床試験段階において、有効性が期待された物質です。クレアチンはミトコンドリアでのエネルギー産生を促進し、おそらくは細胞へのグルタミン酸取り込みを抑制するのではないかと考えられており、その結果運動神経細胞保護効果が期待されていました。同時にミトコンドリア膜の安定化による抗酸化作用も期待されていました。SOD1変異ALSモデルマウスにおいては、クレアチンは用量依存性に運動神経細胞死を抑制し、生存期間を延長しました。
▽動物実験では、期待される結果も得られていたクレアチンですが、ヒトを対象とした臨床試験では、有効性を確認することはできませんでした。これまでクレアチンの有効性について検証した3つの臨床試験がありますが、いずれも有効性は確認できない結果となりました。
・Coenzyme Q10
▽Coenzyme Q10は、ミトコンドリアの電子輸送系において重要な機能を果たしており、抗酸化作用を有するといわれています。ALS患者における血中Coenzyme Q10濃度は健常者と変わりませんが、酸化Coenzyme Q10の量が孤発性ALS患者で増加していることが報告されており、酸化Coenzyme Q10は過酸化水素産生などにつながり、酸化ストレスの増大につながります。
▽31名のALS患者を対象としたオープン試験において、Coenzyme Q10とビタミンEの同時投与が行われ、安全性評価の結果、試験期間中において安全性が確認されました。
▽一方で、プラセボの臨床経過と比較解析した場合、Coenzyme Q10の機能尺度に対する有効性は、プラセボと有意差がないとの結果になっています。
▽2008年現在大規模な臨床試験が予定されています
引用元
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2631353/
・やや古い論文ですが、2008年のPhys Med Rehabil Clin N Am. 2008 August ; 19(3): 573–に掲載された論文”Nutrition and Dietary Supplements in Motor Neuron Disease”から、ALSとサプリメント、栄養の記載について抜粋します
栄養と生存期間
▽低体重や栄養不良はALSにおいては望ましくない状況です。BMIが18.5より低いことは、独立した予後不良因子として知られています
▽この点において、胃瘻からの経腸栄養は、体重の安定化に寄与し、メリットがあります。またイタリアでの観察研究の結果によると、経口栄養継続群と比較して、胃瘻造設群では、生存期間に3倍の差があったとのことです。これらのデータについては議論の余地があるところですが、栄養状態が良好であることは重要といえます。
サプリメントについて
▽有効性について十分な科学的根拠はありませんが、ALS患者の75％がなんらかのサプリメントを摂取しているとのデータがあります。
サプリメントの有効性についての仮説
・酸化ストレス
▽酸化的損傷は、運動神経細胞死に関与する要因であると考えられています。活性酸素は脂質や蛋白質、DNAと反応し、細胞の損傷をもたらします。神経細胞は代謝が活発であり、活性酸素種も多く発生します。神経細胞は脂質やイオンを豊富に含んでおり、活性酸素種の影響を受けやすいと考えられています。
▽グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ、SODなどは、全て内因性の抗酸化作用物質です。SOD1蛋白質の変異は家族性ALSの病因となっています。
▽酸化的損傷のマーカーである、カルボニル化蛋白や、8-hydroxy-2-deoxyguanosine(8-OHdG)は、孤発性ALS患者の運動皮質において増加が認められています。血漿中の8-OHdGとTBARS（thiobarbituric acid reactive substances）も孤発性ALS患者において増加が報告されています。
▽抗酸化作用を有するサプリメントを摂取することにより、酸化的損傷が減少するのであれば、有効性が期待できる可能性があります
・細胞興奮毒性
▽グルタミン酸は、中枢神経における主要な興奮性伝達物質です。シナプスにおいてグルタミン酸の再取り込みが障害されると、神経細胞のカルシウムチャネルの持続的な活性化が起こり、フリーラジカルの産生が増大し、ミトコンドリアなど細胞内器官の障害が生じます。
▽孤発性ALS患者の脳脊髄液中において、グルタミン酸濃度の上昇が報告されています。リルゾールはシナプスでのグルタミン酸の放出を阻害することで治療的効果が期待される薬剤です。
▽グルタミン酸系を抑制する作用を有するようなサプリメントがあれば、治療的効果が期待できるかもしれません
・ミトコンドリア機能異常
▽孤発性ALS患者や、SOD1変異モデルマウスにおいて、ミトコンドリア機能異常を示唆する報告がなされています。ミトコンドリア電子輸送系の構造的異常やミトコンドリアDNA変異がALSの病態の一部をなすとの報告もあります。ミトコンドリアの主要な機能は、酸化的リン酸化によるエネルギー産生です。
▽神経細胞ではエネルギー需要が高いため、ミトコンドリアによるエネルギー供給は重要であり、神経細胞には多数のミトコンドリアが存在しています。何らかの原因によりミトコンドリア機能が障害されたり、ミトコンドリア自体の機能異常が存在すると、フリーラジカルの産生が増大し、細胞内カルシウム濃度の増大が生じ、細胞損傷の原因となります。
▽フリーラジカルによる損傷の影響を軽減するようなサプリメントや、ミトコンドリア膜の安定化などをもたらすサプリメントがあれば、ALSに対して治療的効果が期待できる可能性があります。
各種サプリメントの有用性についての科学的根拠
・ビタミンE
▽ルー・ゲーリックが1940年代にビタミンEの異性体であるα-トコフェロールを週に1回筋注を受けて以来、経験的にビタミンEは最も広くALSにおけるサプリメントとして流通しています。しかし有効性についての科学的根拠は確立していません。
（前臨床段階のデータ）
▽SOD1変異モデルマウスにおいて、ビタミンEサプリは、生存期間の延長効果は認めませんでした。しかし発症を遅らせ、病態進行速度を部分的にゆるやかにすることを示唆するデータが得られています。
▽SOD1変異モデルマウスでは、過酸化水素産生が増加しているといわれており、その結果ヒドロキシフリーラジカルが増加しているといわれています。αートコフェロールは、ヒドロキシラジカルを直接的に中和する作用があり、治療的効果が期待されます。
（臨床試験のデータ）
▽ALS患者において、ビタミンE欠乏症が存在するかどうかを検証した3つの臨床試験では、いずれもビタミンE欠乏の存在は支持されませんでした。
▽発症前からのビタミンE使用と、ALS発症リスクの関連性については、大規模な疫学的観察研究が存在しています。1982年にアメリカで行われた研究では、96万人近い成人が参加しました。その結果、10年以上にわたり規則的にビタミンEを摂取しているヒトは、ALSに起因した死亡率が有意に低いとの結果でした。ビタミンE使用者は、非使用者と比較して、ALSに起因した死亡率が62％低いとの結果でした。
▽この研究結果は、先日ご紹介した研究と同様に、観察研究ですので、科学的根拠の質のレベルとしては高いものではなく、確証のない結果ではありますが、ビタミンEサプリメントが広く使用されている現状の一因となっています
▽別の症例対照研究では、132名のALS患者と、年齢、性別のマッチした220名の健常者とで、多価不飽和脂肪酸摂取量、ビタミンE摂取量とALS発症リスクとの関連性が検討されました。その結果、不飽和脂肪酸摂取量が上位30％以内の群では、下位30％以内の群と比較して、60％ほどALS発症リスクが低く、ビタミンE摂取量が上位30％以内の群では、下位30％以内の群と比較して、ALS発症リスクが50％低いことがわかりました。
▽これらの観察研究による報告を総合するとビタミンE摂取は、ALS発症に対して防御的に働く可能性があります。しかし、より科学的に質の高い研究である、介入研究の結果では、ビタミンEのALSに対する有効性は支持されていません。
▽フランスでは、289名のALS患者を対象に、α-トコフェロール1000mg摂取群と、プラセボ群の二群に分けた無作為割付二重盲検比較試験が12ヶ月間で行われました。その結果、機能尺度や生存期間の有意な延長効果はみられませんでした。
▽ドイツでは、160名のALS患者を対象に、さらに高用量の5000mgのビタミンE摂取群と、プラセボ群とで二重盲検比較試験が18ヶ月間で行われましたが、生存期間や機能尺度において有意な治療的効果はみられませんでした。
・ビタミンB群
▽葉酸やメチルコバラミンなどのビタミンB群サプリはしばしばALS患者で摂取されているサプリメントです。
▽SOD1変異モデルマウスにおいては、ホモシステイン濃度の上昇が観察されています。ビタミンB12と葉酸は、ホモシステインをメチオニンに変換する役割に関与しています。その結果、ホモシステイン濃度の減少が期待できます。ビタミンB6もまた、ホモシステインを含硫アミノ酸に変換する経路に関与しています。
▽1998年にALS患者に対して、メチルコバラミン大量投与の有効性を確認する無作為割付二重盲検比較試験が行われました。24名のALS患者が対象となり、第1群に対しては、25mg/dayのメチルコバラミン筋注が連日28日間施行され、第2群に対しては0.5mg/dayの低用量のメチルコバラミン筋注が28日間施行されました。
▽その結果、大量のメチルコバラミンを筋注した群においては、12名中8名で筋活動電位の振幅がベースラインよりも有意に改善したとの報告がなされました。ALS患者の一部の群においては、高用量のメチルコバラミン投与により神経機能が改善する可能性を示唆するものです。
▽臨床機能の改善効果がみられたかどうかについては報告されていませんが、このような試験の結果が、ビタミンB群サプリメントが広く使用されている現状につながっています
・亜鉛
▽亜鉛はSOD1蛋白質と協働して作用するため、治療的効果の可能性が示唆されていました。ALSモデルマウスにおける変異SOD1蛋白質は、亜鉛結合能の障害が報告されており、細胞傷害性を有するとされます。
▽亜鉛サプリメントは、メタロチオネイン転写活性化をもたらし、抗酸化作用を促進するといわれています。したがって、特に亜鉛はSOD1蛋白質変異を有する家族性ALSに対して有効性が期待できるのではと考えられていました。
▽ALSモデルマウスに対する亜鉛サプリメントの有効性を検証した報告が２つあります。１つ目の実験ではSOD1変異モデルマウスに対して2つの異なる用量(75mg/kgおよび375mg/kg)の亜鉛投与がされ、プラセボ投与群と比較されました。結果は期待に反して、亜鉛投与群では生存期間が短縮しました。亜鉛投与量が多いほど、生存期間は短縮しました。この結果は、亜鉛投与が疾患の進展を促進させることを示唆させるものでした。
▽2つ目の実験では、1つ目の実験よりも少ない用量の亜鉛がSOD1変異モデルマウスに投与されました（12mg/kg）。その結果、モデルマウスの生存期間を11日ほど延長する効果がみられました。しかし亜鉛の用量を18mg/kgとしたところ、生存期間は短縮しました。またこの生存期間短縮の影響は、亜鉛と銅を同時に投与すると消失しました。亜鉛投与の際には、銅を同時に投与することが、毒性を緩和するために重要であるようです。
▽亜鉛のサプリをヒトに使用する際には、用量に慎重な注意が必要です。過剰摂取により中毒症状を呈する危険があります。
・メラトニン
▽メラトニンは抗酸化作用を有する物質です。グルタチオンペルオキシダーゼを活性化させ、一酸化窒素合成を抑制します。運動神経細胞培養液において、メラトニン投与は、用量依存性にグルタミン酸誘発性の細胞死を抑制しました。
▽ALSモデルマウスにおいて、症状発現前にメラトニンを投与したところ、症状発現の遅延と、生存期間の延長が確認されました。しかし症状発現後にメラトニンを投与しても、生存期間の延長効果はみられませんでした。
▽ALS患者に対しては、31名のALS患者に対して300mg/dayの高用量メラトニンが24ヶ月間投与され、健常者と比較されました。酸化的ストレスの度合いが、血中カルボニル化蛋白の量で比較されました。ベースラインではALS患者は健常者より有意にカルボニル化蛋白が高値を示していました。4ヶ月の治療後には、ALS患者と健常者でカルボニル化蛋白量は同じレベルとなり、メラトニンによる抗酸化作用の発揮を示唆する結果でした。この研究では症状進展の度合いなどの治療的効果については報告されていません。
・クレアチン
▽クレアチンは前臨床試験段階において、有効性が期待された物質です。クレアチンはミトコンドリアでのエネルギー産生を促進し、おそらくは細胞へのグルタミン酸取り込みを抑制するのではないかと考えられており、その結果運動神経細胞保護効果が期待されていました。同時にミトコンドリア膜の安定化による抗酸化作用も期待されていました。SOD1変異ALSモデルマウスにおいては、クレアチンは用量依存性に運動神経細胞死を抑制し、生存期間を延長しました。
▽動物実験では、期待される結果も得られていたクレアチンですが、ヒトを対象とした臨床試験では、有効性を確認することはできませんでした。これまでクレアチンの有効性について検証した3つの臨床試験がありますが、いずれも有効性は確認できない結果となりました。
・Coenzyme Q10
▽Coenzyme Q10は、ミトコンドリアの電子輸送系において重要な機能を果たしており、抗酸化作用を有するといわれています。ALS患者における血中Coenzyme Q10濃度は健常者と変わりませんが、酸化Coenzyme Q10の量が孤発性ALS患者で増加していることが報告されており、酸化Coenzyme Q10は過酸化水素産生などにつながり、酸化ストレスの増大につながります。
▽31名のALS患者を対象としたオープン試験において、Coenzyme Q10とビタミンEの同時投与が行われ、安全性評価の結果、試験期間中において安全性が確認されました。
▽一方で、プラセボの臨床経過と比較解析した場合、Coenzyme Q10の機能尺度に対する有効性は、プラセボと有意差がないとの結果になっています。
▽2008年現在大規模な臨床試験が予定されています
引用元
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2631353/
・この報告は、ビタミンEとALSのリスクとの関連性についての報告ですが、信頼性はそれほど高くない点に注意が必要です
▽ビタミンEは抗酸化作用を有するといわれており、ALSモデルマウスに対して発症遅延効果が報告されています
▽今回ハーバード大学の研究者らは、アメリカでの100万人以上の人口を対象とした観察研究により、ビタミンE摂取とALS発症率との関連性を検討しました
▽その結果、ビタミンEサプリを日常的に5年間以上摂取していた人は、ビタミンEサプリを摂取していない人と比較して、ALS発症リスクが1/3に減少していたとのことです。
▽この結果を、そのままビタミンEサプリを日常的に摂取することを推奨することにはつながりません。（ビタミンEの過剰摂取は心不全など様々な疾患のリスク増加と関連するとの報告があります）
▽研究者らは、結果の解析にあたり、体重や喫煙習慣、運動レベル、食事内容などの交絡因子（結果に影響を与えうるそのほかの潜在的要因）について調節を行っています。（しかしこれら以外にも未知の交絡因子が存在する可能性は除外できません）
▽実際に過去の報告において、ビタミンE摂取が心不全リスクを減少させるとの可能性が観察研究により報告されましたが、より質の高い研究である介入研究により否定された経緯があります。
引用元
http://www.lef.org/news/lefdailynews?NewsID=23598&Section=Vitamins
管理人注
・この報告は、観察研究というカテゴリーに属する研究であり、より科学的に質の高い介入研究（無作為割付の二重盲検比較試験などのような）よりも、信頼性が劣ります。
・観察研究では交絡因子を完全に除外することが困難だからです。ビタミンEを日常的に摂取する人は、より健康への意識が高い可能性があり、そのほかの要因も関与している可能性などがあるためです。
・観察研究で、関連性がありそうだという結論であった報告が、介入研究により否定されたケースは過去にいくつもあります。ですので今回紹介する報告も、そのまま鵜呑みにはできない点に注意が必要で、今後の介入研究による検証が必要です。
・ビタミンEは脂溶性ビタミンであり、過剰摂取により毒性がある点に注意が必要です。
▽ビタミンEは抗酸化作用を有するといわれており、ALSモデルマウスに対して発症遅延効果が報告されています
▽今回ハーバード大学の研究者らは、アメリカでの100万人以上の人口を対象とした観察研究により、ビタミンE摂取とALS発症率との関連性を検討しました
▽その結果、ビタミンEサプリを日常的に5年間以上摂取していた人は、ビタミンEサプリを摂取していない人と比較して、ALS発症リスクが1/3に減少していたとのことです。
▽この結果を、そのままビタミンEサプリを日常的に摂取することを推奨することにはつながりません。（ビタミンEの過剰摂取は心不全など様々な疾患のリスク増加と関連するとの報告があります）
▽研究者らは、結果の解析にあたり、体重や喫煙習慣、運動レベル、食事内容などの交絡因子（結果に影響を与えうるそのほかの潜在的要因）について調節を行っています。（しかしこれら以外にも未知の交絡因子が存在する可能性は除外できません）
▽実際に過去の報告において、ビタミンE摂取が心不全リスクを減少させるとの可能性が観察研究により報告されましたが、より質の高い研究である介入研究により否定された経緯があります。
引用元
http://www.lef.org/news/lefdailynews?NewsID=23598&Section=Vitamins
管理人注
・この報告は、観察研究というカテゴリーに属する研究であり、より科学的に質の高い介入研究（無作為割付の二重盲検比較試験などのような）よりも、信頼性が劣ります。
・観察研究では交絡因子を完全に除外することが困難だからです。ビタミンEを日常的に摂取する人は、より健康への意識が高い可能性があり、そのほかの要因も関与している可能性などがあるためです。
・観察研究で、関連性がありそうだという結論であった報告が、介入研究により否定されたケースは過去にいくつもあります。ですので今回紹介する報告も、そのまま鵜呑みにはできない点に注意が必要で、今後の介入研究による検証が必要です。
・ビタミンEは脂溶性ビタミンであり、過剰摂取により毒性がある点に注意が必要です。
▽アデノシンはシナプス伝達を制御する神経系の主要な調節物質です。ヒトALS患者では、脳脊髄液中のアデノシン濃度の有意な上昇が報告されています
▽今回、研究者らは、アデノシン2a受容体の発現が脊髄運動神経細胞において著明に増加していることを示しました。同時に、SOD1変異ALSモデルマウスにおいて、症状発現と同時にアデノシン2a受容体発現量が選択的に増加することを示しました。
▽ヒト進行期ALS患者の脊髄においてもアデノシン2a受容体発現の増加がみられました。
▽胚性幹細胞（ES細胞）由来の運動神経細胞の培養液中に、アデノシンを注入すると、神経細胞死が観察されました。SOD1変異ALSモデルマウスにおいて、アデノシン2a受容体を薬理学的に阻害したり、遺伝子的にノックアウトすることにより、病態進行の遅延が観察されました。
▽以上の結果は、アデノシン2a受容体を介したアデノシンシグナル経路が、選択的な脊髄運動神経の変性に関与している可能性を示唆するものであり、新たな治療法の開発につながる可能性があります。
（この報告は、アメリカ、Tufts University School of MedicineのNq SKらにより報告され、平成27年3月13日付のExperimental neurology誌に掲載されました）
引用元
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014488615000710
▽今回、研究者らは、アデノシン2a受容体の発現が脊髄運動神経細胞において著明に増加していることを示しました。同時に、SOD1変異ALSモデルマウスにおいて、症状発現と同時にアデノシン2a受容体発現量が選択的に増加することを示しました。
▽ヒト進行期ALS患者の脊髄においてもアデノシン2a受容体発現の増加がみられました。
▽胚性幹細胞（ES細胞）由来の運動神経細胞の培養液中に、アデノシンを注入すると、神経細胞死が観察されました。SOD1変異ALSモデルマウスにおいて、アデノシン2a受容体を薬理学的に阻害したり、遺伝子的にノックアウトすることにより、病態進行の遅延が観察されました。
▽以上の結果は、アデノシン2a受容体を介したアデノシンシグナル経路が、選択的な脊髄運動神経の変性に関与している可能性を示唆するものであり、新たな治療法の開発につながる可能性があります。
（この報告は、アメリカ、Tufts University School of MedicineのNq SKらにより報告され、平成27年3月13日付のExperimental neurology誌に掲載されました）
引用元
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014488615000710
▽ALSにおいては、孤発性ないし家族性両者において、異常折り畳み蛋白質の凝集が病態の根底をなすとの証拠が集まりつつあります。
▽人工的なシャペロンなどの小分子が、疾患に関与する蛋白質の凝集に対して、凝集抑制効果を発揮することができます。
▽しかしながら、有効性を発揮するには高い細胞内濃度が必要とされるため、薬剤としての実用化の障壁となっていました。
▽研究者らは、いくつかの人工的シャペロンのエステルおよびアミド誘導体を合成しました。その結果、14, 3-((5-((4,6-dimethylpyridin-2-yl)methoxy)-5-oxopentanoyl)oxy)-N,N-dimethylpropan-1-amine oxideとよばれる人工的シャペロンが、充分に高い細胞内濃度に達し、試験管内での神経細胞の保護作用が確認されました。
▽同時に、ALSモデルマウスに対して投与した結果、運動神経機能の改善と体重減少抑制効果が確認されました。
▽これらの人工的シャペロン誘導体は、将来的なALS治療薬の有力な候補となります
（この研究はイスラエル、Bar-Ilan UniversityのGetterらにより報告され、平成27年3月13日付のChemMedChem誌に掲載されました）
引用元
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cmdc.201500045/abstract
▽人工的なシャペロンなどの小分子が、疾患に関与する蛋白質の凝集に対して、凝集抑制効果を発揮することができます。
▽しかしながら、有効性を発揮するには高い細胞内濃度が必要とされるため、薬剤としての実用化の障壁となっていました。
▽研究者らは、いくつかの人工的シャペロンのエステルおよびアミド誘導体を合成しました。その結果、14, 3-((5-((4,6-dimethylpyridin-2-yl)methoxy)-5-oxopentanoyl)oxy)-N,N-dimethylpropan-1-amine oxideとよばれる人工的シャペロンが、充分に高い細胞内濃度に達し、試験管内での神経細胞の保護作用が確認されました。
▽同時に、ALSモデルマウスに対して投与した結果、運動神経機能の改善と体重減少抑制効果が確認されました。
▽これらの人工的シャペロン誘導体は、将来的なALS治療薬の有力な候補となります
（この研究はイスラエル、Bar-Ilan UniversityのGetterらにより報告され、平成27年3月13日付のChemMedChem誌に掲載されました）
引用元
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cmdc.201500045/abstract
・ALS Forumの掲示板で本日話題になっていた記事です
▽メラノーマ治療薬である抗がん剤のKEYTRUDAが第1相臨床試験の結果のみで、FDAから”Early access to medicine scheme”により承認されました。
▽この薬剤について例外的であったのは、ヒトに対する用量と安全性を確認する最初の第1相臨床試験において、1000名以上のこれまでにない大量の癌患者がエントリーされたことです。
▽この第1相臨床試験は、有効性を確認する目的ではありませんでしたが、メラノーマを初めとした癌に対して、既存の治療法を明確に上回る治療効果が確認されたため、FDAからの早期承認にいたりました
・Genervon社のGM6に関するスレッドの書き込みからの引用です。試験の規模が違いますが、FDAの薬剤承認に対する柔軟な一面を示すものと思われます。
・また、話題になっていたこととは別ですが、昨年、欧州においては、筋ジストロフィーの遺伝子治療薬のatalurenが、174名を対象とした第2相臨床試験の結果のみで条件付承認（第3相臨床試験の実施を条件として）をされた経緯があります。
・真に効果のある薬剤が、迅速に市場に出ることはALSを初めとした難病については重要なこととなります
引用元
http://www.als.net/forum/yaf_postsm399238_Petition-for-access-to-Genervon39s-GM6.aspx#399238
▽メラノーマ治療薬である抗がん剤のKEYTRUDAが第1相臨床試験の結果のみで、FDAから”Early access to medicine scheme”により承認されました。
▽この薬剤について例外的であったのは、ヒトに対する用量と安全性を確認する最初の第1相臨床試験において、1000名以上のこれまでにない大量の癌患者がエントリーされたことです。
▽この第1相臨床試験は、有効性を確認する目的ではありませんでしたが、メラノーマを初めとした癌に対して、既存の治療法を明確に上回る治療効果が確認されたため、FDAからの早期承認にいたりました
・Genervon社のGM6に関するスレッドの書き込みからの引用です。試験の規模が違いますが、FDAの薬剤承認に対する柔軟な一面を示すものと思われます。
・また、話題になっていたこととは別ですが、昨年、欧州においては、筋ジストロフィーの遺伝子治療薬のatalurenが、174名を対象とした第2相臨床試験の結果のみで条件付承認（第3相臨床試験の実施を条件として）をされた経緯があります。
・真に効果のある薬剤が、迅速に市場に出ることはALSを初めとした難病については重要なこととなります
引用元
http://www.als.net/forum/yaf_postsm399238_Petition-for-access-to-Genervon39s-GM6.aspx#399238
▽Sphingosine-1-phospate(S1P)は生物活性脂質であり、細胞の増殖や、生存、分化などに関与しています。研究者らは、神経芽細胞に対して、ALSなどでみられる神経細胞変性作用をもたらす物質であるL-BMAAを投与し、S1Pの効果を調べました。
▽その結果、S1Pは、神経細胞の変性を防ぎ、PI3K/AKT経路（ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ/Akt経路：生存シグナル経路）が活性化されている状況下において、GSK3（グリコーゲンシンターゼキナーゼ3）の増加を防ぎました。GSK3の抑制は、L-BMAAによる神経細胞の変性を防ぐ効果があることがわかりました。
・以上の結果は、S1Pとそれに関与する経路が、ALSに対する治療法開発の候補となりうる可能性を示唆しています
（この研究は、スペイン Universidad Complutense de MadridのMunoz-Saezらにより報告され、平成27年3月号のNeuroscience Letters誌に掲載されました）
引用元
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304394015001950
▽その結果、S1Pは、神経細胞の変性を防ぎ、PI3K/AKT経路（ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ/Akt経路：生存シグナル経路）が活性化されている状況下において、GSK3（グリコーゲンシンターゼキナーゼ3）の増加を防ぎました。GSK3の抑制は、L-BMAAによる神経細胞の変性を防ぐ効果があることがわかりました。
・以上の結果は、S1Pとそれに関与する経路が、ALSに対する治療法開発の候補となりうる可能性を示唆しています
（この研究は、スペイン Universidad Complutense de MadridのMunoz-Saezらにより報告され、平成27年3月号のNeuroscience Letters誌に掲載されました）
引用元
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304394015001950
・同じく国内の研究グループからの報告です
▽細胞内銅イオン代謝の異常がALSの病態として重要と考えられています。研究者らは近年、メタロチオネインがSOD1変異モデルマウスにおける銅イオン代謝異常の是正に有用であることを示しました。
▽今回、研究者らは、内因性メタロチオネイン濃度を上昇させる治療的戦略について報告しました。
▽SOD1変異モデルマウスにおいて、合成グルココルチコイドであるデキサメサゾンを投与することで、内因性メタロチオネインの転写活性化が起こり、病態改善効果が観察されました
▽内因性メタロチオネインの転写活性化は、体重が10％減少した時点から起こりました。神経保護作用は、銅イオン代謝の正常化と関連し、SOD1蛋白質の凝集減少が観察されました。
▽内因性メタロチオネインを阻害したところ、神経保護効果が確認されなかったことから、病態改善効果がデキサメサゾンによるものではなく、メタロチオネインによるものであることがわかりました
▽内因性メタロチオネインの発現増加は、SOD1変異に起因したALSにおいて、有望な治療的戦略となる可能性があります。
（この研究は、日本大学のTokudaらにより報告され、平成27年3月12日付のNeurotherapeutics誌に掲載されました）
引用元
http://link.springer.com/article/10.1007/s13311-015-0346-x
▽細胞内銅イオン代謝の異常がALSの病態として重要と考えられています。研究者らは近年、メタロチオネインがSOD1変異モデルマウスにおける銅イオン代謝異常の是正に有用であることを示しました。
▽今回、研究者らは、内因性メタロチオネイン濃度を上昇させる治療的戦略について報告しました。
▽SOD1変異モデルマウスにおいて、合成グルココルチコイドであるデキサメサゾンを投与することで、内因性メタロチオネインの転写活性化が起こり、病態改善効果が観察されました
▽内因性メタロチオネインの転写活性化は、体重が10％減少した時点から起こりました。神経保護作用は、銅イオン代謝の正常化と関連し、SOD1蛋白質の凝集減少が観察されました。
▽内因性メタロチオネインを阻害したところ、神経保護効果が確認されなかったことから、病態改善効果がデキサメサゾンによるものではなく、メタロチオネインによるものであることがわかりました
▽内因性メタロチオネインの発現増加は、SOD1変異に起因したALSにおいて、有望な治療的戦略となる可能性があります。
（この研究は、日本大学のTokudaらにより報告され、平成27年3月12日付のNeurotherapeutics誌に掲載されました）
引用元
http://link.springer.com/article/10.1007/s13311-015-0346-x
▽研究者らは、これまでに、試験管内での実験により、変異SOD1蛋白質における二量体界面付近のシステイン残基(Cys111)が、運動神経毒性を発揮する凝集体形成に重要であることを示しました。
▽今回は生体内でのシステイン残基の意義を示すため、H46R SOD1変異（H46R：SOD1蛋白質の46番目のヒスチジンがアルギニンへ置換した変異体）モデルマウスと、H46RおよびC111R SOD1変異（111番目のシステインがアルギニンに置換した変異）の両者を有するモデルマウスとで、病状経過が比較されました。
▽その結果、C111R変異を有するモデルマウスでは、発症と病状進行との遅延が観察されました。このことはシステイン残基が運動神経毒性の発揮に重要であることを示唆しています
▽さらに、研究者らは、変異SOD1蛋白質におけるシステイン残基の過酸化が、不溶性凝集体の形成に重要であることをみいだしました。
▽以上の結果は、変異SOD1蛋白質の神経毒性発揮に際して、111番目のシステイン残基が重要であり、システイン残基の過酸化を防ぐことにより、治療的効果が期待できる可能性を示唆しています。
（この研究は、国立精神・神経医療研究センターのNaganoらにより報告され、平成27年3月11日付のHuman Molecular Genetics誌に掲載されました）
引用元
http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2015/03/11/hmg.ddv093.abstract
▽今回は生体内でのシステイン残基の意義を示すため、H46R SOD1変異（H46R：SOD1蛋白質の46番目のヒスチジンがアルギニンへ置換した変異体）モデルマウスと、H46RおよびC111R SOD1変異（111番目のシステインがアルギニンに置換した変異）の両者を有するモデルマウスとで、病状経過が比較されました。
▽その結果、C111R変異を有するモデルマウスでは、発症と病状進行との遅延が観察されました。このことはシステイン残基が運動神経毒性の発揮に重要であることを示唆しています
▽さらに、研究者らは、変異SOD1蛋白質におけるシステイン残基の過酸化が、不溶性凝集体の形成に重要であることをみいだしました。
▽以上の結果は、変異SOD1蛋白質の神経毒性発揮に際して、111番目のシステイン残基が重要であり、システイン残基の過酸化を防ぐことにより、治療的効果が期待できる可能性を示唆しています。
（この研究は、国立精神・神経医療研究センターのNaganoらにより報告され、平成27年3月11日付のHuman Molecular Genetics誌に掲載されました）
引用元
http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2015/03/11/hmg.ddv093.abstract
・Neuralstem社の神経幹細胞移植であるNSI-566の第2相臨床試験の結果速報が本日Press Releaseにて公表されました
▽今回の第2相臨床試験は、オープン試験であり、合計15名の歩行可能なALS患者を対象に、9ヶ月間で行われました。
▽移植された幹細胞の量は、3名ずつ５つの群にわけられ、頸髄領域では幹細胞が100万個から800万個までの量で移植され、最後の3名については腰髄領域にも800万個が移植されました。
▽この第2相臨床試験の主尺度は安全性の確認となります。二次尺度として有効性に関してのALDFRSなどの各尺度があげられています
▽安全性については、移植した細胞と、移植に用いられた外科的手技の安全性が概ね確認されたとのことです。1名の患者で外科的手技に伴う重大な副作用がみられました。
▽移植後9ヶ月時点における、幹細胞移植による治療反応率は47%でした。治療反応率は、経過観察期間中、ALSFRS尺度の悪化が、ほとんどみられない、もしくは改善がみられた場合とされ、15名中7名がこの定義にあてはまったとのことです。
▽反応がみられた7名の群における移植後9ヶ月時点でのALSFRS尺度の変化は、ベースラインのスコアの93%であり、9ヶ月時点で平均37点でした。
▽反応がみられなかった群では、ALSFRS尺度の変化は、9ヶ月時点でベースラインスコアの35%でした。
▽座位で測定した肺活量（Seated Vital Capacity）については、反応群では、9ヵ月後の肺活量がベースラインの94%以内に収まっていました。
▽この臨床試験において、頸髄領域での合計20箇所、最大800万個の細胞移植手技が、安全で忍容性良好であることが確認されました。また約半数が治療反応群であることが確認されました。
▽Neuralstem社は2015年中にさらに大規模な多施設臨床試験の開始を予定しています。NSI-566はFDAからorphan drugの指定を受けています
引用元
http://investor.neuralstem.com/2015-03-12-Neuralstem-Announces-Topline-Results-Of-Phase-II-ALS-Trial
・Neuralstem社のCEOがwebcastをまもなく行う予定です。こちらの情報も確認してみます。
▽今回の第2相臨床試験は、オープン試験であり、合計15名の歩行可能なALS患者を対象に、9ヶ月間で行われました。
▽移植された幹細胞の量は、3名ずつ５つの群にわけられ、頸髄領域では幹細胞が100万個から800万個までの量で移植され、最後の3名については腰髄領域にも800万個が移植されました。
▽この第2相臨床試験の主尺度は安全性の確認となります。二次尺度として有効性に関してのALDFRSなどの各尺度があげられています
▽安全性については、移植した細胞と、移植に用いられた外科的手技の安全性が概ね確認されたとのことです。1名の患者で外科的手技に伴う重大な副作用がみられました。
▽移植後9ヶ月時点における、幹細胞移植による治療反応率は47%でした。治療反応率は、経過観察期間中、ALSFRS尺度の悪化が、ほとんどみられない、もしくは改善がみられた場合とされ、15名中7名がこの定義にあてはまったとのことです。
▽反応がみられた7名の群における移植後9ヶ月時点でのALSFRS尺度の変化は、ベースラインのスコアの93%であり、9ヶ月時点で平均37点でした。
▽反応がみられなかった群では、ALSFRS尺度の変化は、9ヶ月時点でベースラインスコアの35%でした。
▽座位で測定した肺活量（Seated Vital Capacity）については、反応群では、9ヵ月後の肺活量がベースラインの94%以内に収まっていました。
▽この臨床試験において、頸髄領域での合計20箇所、最大800万個の細胞移植手技が、安全で忍容性良好であることが確認されました。また約半数が治療反応群であることが確認されました。
▽Neuralstem社は2015年中にさらに大規模な多施設臨床試験の開始を予定しています。NSI-566はFDAからorphan drugの指定を受けています
引用元
http://investor.neuralstem.com/2015-03-12-Neuralstem-Announces-Topline-Results-Of-Phase-II-ALS-Trial
・Neuralstem社のCEOがwebcastをまもなく行う予定です。こちらの情報も確認してみます。
・初代管理人のalexkazuさんよりご提供いただいた話題です。
・遺伝子治療に新手法が開発されました。組織に神経栄養因子などの発現をもたらすことができることから、ALSに対しても応用可能な技術となることが期待されます。
・詳細は、こちらの記事をご参照ください
・alexkazuさん、ありがとうございました。
・遺伝子治療に新手法が開発されました。組織に神経栄養因子などの発現をもたらすことができることから、ALSに対しても応用可能な技術となることが期待されます。
・詳細は、こちらの記事をご参照ください
・alexkazuさん、ありがとうございました。